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Environnement et milieu de travail – Substances Chimiques de Nature Endocrine

Notions Elémentaires

L'appareil endocrinien est constitué de glandes ou de parties de glandes dont les sécrétions (appelées hormones) sont distribuées dans l'organisme par le sang.

Les principaux organes de l'appareil endocrinien sont l'hypothalamus, l'hypophyse, la thyroïde, les parathyroïdes, les îlots pancréatiques, les surrénales, les testicules et les ovaires. Pendant la grossesse, le placenta joue également le rôle d'une glande endocrine.

Pour en savoir plus sur l'appareil endocrinien, placer le pointeur de votre souris sur les glandes de l'illustration.

L'appareil endocrinien est constitué de glandes dont les sécrétions (appelées hormones) sont distribuées dans l'organisme par le sang. Les principales glandes de l'appareil endocrinien sont le corps pinéal, certaines parties du cerveau, l'hypophyse, la thyroïde, le pancréas, les surrénales et les gonades (testicules et ovaires). Pendant la grossesse, le placenta joue également le rôle d'une glande endocrine; il devient le principal producteur d'hormones stéroïdes. Les hormones produites par ces glandes peuvent être des protéines ou des stéroïdes comme l'œstrogène, la progestérone et la testostérone.

Les humains possèdent deux systèmes de communications internes : le système nerveux et l'appareil endocrinien. L'appareil endocrinien transmets ses messages grâce à la sécrétion de substances chimiques appelées hormones. Les hormones sont déversées directement dans le sang par les glandes endocrines. Les glandes endocrines, réparties dans tout l'organisme, sécrètent ensemble plus de 50 hormones différentes. Les hormones remplissent un certain nombre de fonctions fondamentales dans la croissance et le développement de l'organisme. Par exemple, la thyroxine, sécrétée par la thyroïde, influe sur le métabolisme tandis que l'insuline et le glucagon, sécrétés par le pancréas, régulent le taux de glucose.

Principe d'endocrinologie

Le système endocrinien régule un grand nombre de fonctions importantes de notre organisme. Le système reproducteur, par exemple, dépend de l'action de diverses hormones qui agissent sur la production des ovules et des spermatozoïdes, sur le maintien de la grossesse et sur la régulation des changements physiologiques qui accompagnent la puberté et la ménopause. Pour en apprendre davantage sur le fonctionnement du système endocrinien, cliquez sur une des rubriques spéciales qui suivent.

Cycle menstruel

Le cycle menstruel résulte de l'interaction complexe entre diverses hormones et réactions physiologiques qui se produisent sur une période d'environ un mois. Les hormones en cause sont l'œstrogène, l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculostimulante (FSH) et la progestérone.

La FSH, une hormone sécrétée par l'hypophyse, stimule le développement et la maturation de l'ovule avant qu'il ne soit libéré de l'ovaire. Cette hormone favorise aussi le développement du follicule, un tissu qui enveloppe l'ovule. Lorsque l'œstrogène sécrété par les ovaires atteint son plateau, l'hypophyse sécrète la LH qui provoque la libération de l'ovule du follicule. L'ovule progresse ensuite le long de la trompe de Fallope, vers l'utérus. Après l'ovulation, le follicule se décompose en un corps jaune, qui amorce la sécrétion de progestérone. Cette dernière hormone bloque la libération de tout autre ovule jusqu'au cycle suivant et assure le maintien de l'épaisse muqueuse de l'utérus, en préparation de la grossesse. La fécondation de l'ovule survient dans la trompe de Fallope, quelques heures après l'ovulation. On croit que l'ovule fécondé est ensuite poussé vers l'utérus par des projections capillaires, ou cils, qui tapissent les trompes de Fallope. En moins d'une semaine environ, l'ovule fécondé s'implante dans l'endomètre, ou couche interne de l'utérus. Si l'ovule n'est pas fécondé durant sa progression le long de la trompe de Fallope, la production de progestérone diminuera et ceci entraînera la desquamation de l'endomètre qui sera expulsé par le vagin, donnant ainsi lieu aux menstruations.

Chez la plupart des femmes, les menstruations apparaissent entre l'âge de 8 et 18 ans et cessent entre 40 et 60 ans. Le cycle menstruel dure en moyenne 28 jours et l'ovulation se produit au jour 14 chez la plupart des femmes. Les menstruations peuvent durer de 3 à 7 jours.

Ostéoporose

L'ostéoporose est une maladie qui se caractérise par une diminution de la densité et de la qualité des os, qui rend les os faibles et fragiles et donc plus sujets aux fractures, en particulier au niveau des hanches, du bassin, des poignets et de la colonne. L'ostéoporose est souvent qualifiée de " maladie silencieuse ", car la perte osseuse se produit graduellement et de façon asymptomatique. À l'échelle mondiale, le risque à vie de subir une fracture ostéoporotique est de 30 à 40 % chez les femmes, contre environ 13 % chez les hommes. Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), l'ostéoporose est le deuxième problème de santé en importance, n'étant devancé que par les maladies cardio vasculaires. Les femmes chez qui la ménopause survient prématurément (avant l'âge de 45 ans) et/ou qui souffrent d'aménorrhée (absence anormale de menstruations) sont les plus à risque de souffrir d'ostéoporose. Les personnes qui ont des antécédents familiaux de la maladie, dont l'indice de masse corporelle est peu élevé ou qui souffrent de troubles de l'alimentation y sont également plus sensibles.
De nombreux facteurs ont une incidence sur l'acquisition maximale de masse osseuse chez les hommes et les femmes, les facteurs endocriniens étant parmi les plus importants. Ainsi, les hormones sexuelles, et plus particulièrement l'œstrogène et la progestérone, semblent réduire au minimum le risque de fractures ostéoporotiques en diminuant la perte osseuse. En contrôlant le taux d'absorption et de dépôt du calcium, l'œstrogène contrôle le remodelage osseux. De fait, il a été démontré qu'une carence en œstrogènes accélère le renouvellement des cellules osseuses et la résorption osseuse qui peuvent mener à l'ostéoporose. Or comme il a été démontré que les contaminants environnementaux augmentent l'activité des enzymes hépatiques qui contrôlent le métabolisme des œstrogènes, et qu'ils pourraient de ce fait modifier les taux d'œstrogène en circulation, on craint que l'ostéoporose ne soit un autre effet nocif qui résulterait de l'exposition à des agents chimiques endocrinotoxiques.

Ménopause

La ménopause fait référence à un processus graduel qui se termine par l'arrêt des cycles menstruels réguliers et la fin de la vie reproductive. La ménopause est un processus biologique naturel qui se caractérise par des bouffées de chaleur, des cycles menstruels irréguliers et une diminution des taux d'œstrogène et de progestérone en circulation. Le nombre d'ovules dans les ovaires diminue en deçà du seuil de 1 000 environ, puis les ovaires cessent complètement de produire ces hormones et ne libèrent plus d'ovules. Chez la plupart des femmes, la ménopause survient vers l'âge de 50 ou 51 ans, bien qu'elle puisse se produire durant la trentaine, la quarantaine et même la soixantaine. On parle de ménopause prématurée, ou carence ovarienne précoce, lorsque les menstruations cessent avant l'âge de 40 ans après que les ovaires aient cessé de produire de l'œstrogène. La ménopause prématurée peut être causée par des anomalies génétiques, des infections virales, ou la production d'autoanticorps qui inhibent la fonction ovarienne. Certains traitements médicaux, comme la chimiothérapie et la radiothérapie, peuvent aussi endommager les ovaires et déclencher la ménopause après quelques mois de traitement. L'ablation chirurgicale des ovaires (ovariectomie) est un autre facteur qui déclenchera immédiatement la ménopause. Des études sur des animaux ont révélé que bon nombre de produits chimiques offerts dans le commerce sont toxiques pour les ovaires et, à fortes concentrations (supérieures à celles mesurées dans les tissus humains lors d'études contemporaines), ils accélèrent l'épuisement du stock d'ovules. Des études sur des animaux ont aussi démontré que le tabagisme devance l'âge de la ménopause et provoque un épuisement du stock d'ovules. On craint donc que certains produits toxiques présents dans l'environnement nuisent à la fonction ovarienne, accélèrent la diminution du nombre d'ovules et devancent l'apparition de la ménopause.

L'œstrogène et la progestérone sont des hormones sexuelles féminines qui jouent des rôles clés dans des fonctions propres à la femme, ces hormones intervenant notamment dans la préparation de l'organisme à la grossesse, en stimulant la croissance d'une muqueuse épaisse qui tapisse l'utérus, là où l'ovule fécondé pourra croître et se développer. Avant la ménopause, la majeure partie de l'œstrogène et de la progestérone est produite par les ovaires; cependant, comme d'autres organes en sécrètent aussi de faibles quantités (notamment les surrénales, le foie et les reins), les femmes postménopausées continuent de présenter de faibles taux d'œstrogène et progestérone.

La spermatogenèse

La spermatogenèse fait référence à la transformation des cellules germinales embryonnaires en cellules spermatiques, à l'intérieur des tubes séminifères des testicules. Ce processus se divise en trois phases, soit la prolifération, la méiose et la différenciation.

Les tubes séminifères sont de longues structures à l'intérieur des testicules qui sont tapissées d'un épithélium stratifié, constitué à la fois de cellules germinales et somatiques (cellules de Sertoli). Les spermatogonies sont les cellules embryonnaires issues de la première phase qui se forment le long de la membrane basale du tubule. Ces cellules se multiplient par mitose et contribuent ainsi au renouvellement continu de l'épithélium séminifère. En plus d'assurer ce processus d'autorenouvellement, les spermatogonies donnent aussi naissance à des cellules embryonnaires qui migrent depuis la membrane basale vers la lumière du tube séminifère remplie de liquide, via les jonctions des cellules de Sertoli. Ces jonctions forment la barrière hémato testiculaire qui sépare les cellules spermatiques du reste de l'organisme.

Cette division des spermatogonies donne lieu à la formation des spermatocytes, ou cellules de la deuxième phase. Les spermatocytes subissent un processus de division réductionnelle (méiose), au cours duquel il y a augmentation du contenu en ADN de chaque cellule germinale, laquelle subit ensuite deux divisions nucléaires successives conduisant à la formation de quatre cellules germinales, chacune possédant la moitié du nombre de chromosomes de la cellule mère. La deuxième division méiotique produit de petites cellules rondes, ou spermatides, qui entrent dans la phase finale de la spermatogenèse.

Les spermatides immatures et non différenciés entrent dans la phase de la spermiogenèse, une phase prolongée de réarrangement cellulaire au cours de laquelle il y a allongement et différenciation des spermatides en spermatozoïdes matures. Trois changements importants se produisent durant la spermiogenèse, à savoir : (i) développement de l'acrosome qui contient les enzymes hydrolytiques essentielles aux interactions entre l'ovule et les spermatozoïdes ainsi qu'à la fécondation; (ii) fusion des organites membranaires à la membrane cellulaire et (iii) formation d'un long flagelle et élimination de l'excès de cytoplasme.
La spermatogenèse est régulée par les interactions endocriniennes entre l'hypophyse et les cellules de Sertoli. Ce système endocrinien, désigné sous le nom d'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, englobe une série de mécanismes de signalisation qui coordonnent la spermatogenèse chez les mammifères. De fait, les fonctions des cellules de Sertoli sont contrôlées par deux hormones, l'hormone folliculostimulante (FSH) sécrétée par l'hypophyse et un androgène (la testostérone) élaboré par les cellules de Leydig (interstitielles), dans les testicules. La FSH amène les cellules de Sertoli à sécréter une protéine fixant les androgènes, laquelle pourrait faciliter la différenciation des cellules germinales en se liant aux androgènes. Un mécanisme de rétroinhibition existe entre l'hormone lutéinisante (LH) - une autre hormone hypophysaire - et les hormones sexuelles mâles : la LH contrôle la production d'androgènes et le taux d'androgènes en circulation réduit, en retour, la production de LH. Enfin, même s'il est établi que la FSH et les androgènes sont essentiels à la production des spermatozoïdes, les gènes cibles dans les cellules de Sertoli qui interviennent dans la spermatogenèse n'ont pas encore été identifiés.


Hormones

Une hormone est une substance chimique sécrétée dans l'organisme et qui agit sur un récepteur du tissu cible pour en modifier le fonctionnement. Il existe divers types d'hormones; certaines sont sécrétées par des glandes exocrines (glandes munies d'un canal et dont les hormones agissent localement) et d'autres par des glandes endocrines (transportées par le sang dans tout l'organisme).

Les hormones assurent la régulation de nombreuses fonctions essentielles de l'organisme, y compris la croissance et le développement. Par exemple, la thyroxine, sécrétée par la thyroïde, influe sur le métabolisme tandis que l'insuline et le glucagon, sécrétés par le pancréas, régulent le taux de glucose sanguin.
Les hormones sécrétées par les glandes endocrines et transportées par le sang jusqu'aux sites sur lesquels elles agissent traduisent le mode classique d'action de l'appareil endocrinien. À titre d'exemple, on peut mentionner la somatotrophine, ou hormone de croissance (GH), sécrétée par l'hypophyse et transportée par le sang pour stimuler la croissance des tissus dans tout l'organisme.

Toutefois, nous savons maintenant qu'il existe des hormones endocrines transportées par le sang et qui influent sur le comportement d'autres cellules de leur glande d'origine : les " hormones paracrines ". On reconnaît également un fonctionnement " autocrine " où la cellule productrice est également la cible de la substance sécrétée. Dans tous les cas, les hormones endocrines transmettent un signal selon un mode parallèle à la transmission des influx nerveux. Toutefois, contrairement à ces derniers, qui sont transmis rapidement, les signaux de l'appareil endocrinien ont sur les cellules et les tissus de l'organisme un effet de plus longue durée. Citons à titre d'exemple l'amorçage ou la régulation du cycle menstruel chez la femme ou la production des spermatozoïdes chez l'homme.
Les hormones protéiques se lient aux récepteurs à la surface des cellules et déclenchent une cascade de réactions chimiques qui influent, à terme, sur les mécanismes génétiques de la cellule pour provoquer une réaction donnée.

Les hormones stéroïdes sont de petites molécules liposolubles qui peuvent facilement traverser la paroi cellulaire et se lier aux récepteurs situés à l'intérieur. Elles y forment alors des complexes qui pénètrent dans le noyau cellulaire pour influer sur les mécanismes génétiques et déclencher une réaction cellulaire. Ces interactions d'une très grande complexité font dans certains cas intervenir des récepteurs différents, mais appartenant à la même famille, comme dans le cas du récepteur de l'œstrogène et de la coopération de certaines molécules agissant comme coactivateurs ou répresseurs. On sait de plus que certains facteurs de croissance comme le facteur de croissance épidermique interagissent avec les mêmes régions génétiques que le complexe de récepteurs stéroïdes pour provoquer la même réaction. En conséquence, il est possible qu'une substance chimique interagisse comme un stéroïde, sans pour autant afficher de similitude fonctionnelle avec une hormone.

Action hormonale

Oestrogène

Les œstrogènes sont des hormones stéroïdes synthétisées principalement dans les ovaires et les testicules mais aussi, dans une moindre mesure, dans les tissus périphériques. Les œstrogènes endogènes existent sous trois formes, soit l'œstradiol, l'œstrone et l'œstriol. Dans les tissus des mammifères, les œstrogènes exercent des effets biologiques essentiels à la manifestation d'un grand nombre de processus physiologiques. Bien que les œstrogènes soient principalement associés à la reproduction chez les femmes, leur importance sur le système reproducteur masculin et certains phénomènes non liés à la reproduction (comme l'état du système cardio vasculaire et la formation des os) a aussi été établie. On croit également que le tractus gastro intestinal et le système immunitaire seraient d'autres cibles des œstrogènes.

Les récepteurs des œstrogènes (ER) font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires, un groupe formé de facteurs de transcription ligand-inductibles, qui sont activés par de petites molécules lipophiles (c. à d., les œstrogènes). Les récepteurs œstrogéniques existent sous deux formes (ERa et ERß) dont la structure des domaines est similaire; ces deux types de récepteurs varient toutefois quant à leurs emplacements et à leurs concentrations dans l'organisme. Les deux comportent aussi plusieurs sous divisions, à savoir un domaine de liaison avec le facteur de croissance (AF-1), un domaine de liaison au ligand (AF-2) et un domaine de liaison à l'ADN (DBD) qui se fixe aux éléments de réponse aux œstrogènes sur le chromosome. Les signaux envoyés diffèrent selon que les œstrogènes se fixent aux récepteurs ERa et ERß : fixés aux récepteurs ERß, les œstrogènes semblent inhiber la transcription des gènes, alors qu'il y a activation de la transcription lorsque les œstrogènes se lient aux ERa.

Grâce aux progrès de la technologie, il nous est maintenant possible de produire des modèles animaux transgéniques in vitro pour étudier les fonctions physiologiques des récepteurs ERa et ERß. Chez les souris, les effets les plus importants associés à un dérèglement des récepteurs ERa (aERKO), ERß (ßERKO) ou des deux (ERa et ERß) se remarquent au niveau du système reproducteur, les souris aERKO mâles et femelles étant complètement stériles, alors que les mâles ßERKO sont fertiles et qu'il y a diminution de la fertilité chez les femelles ßERKO. Chez la femelle, la suppression des œstrogènes empêche la rétrorégulation de la transcription du gène de l'hormone lutéinisante ß (LHß), ce qui entraîne une hausse des taux sériques de LH et perturbe la régulation de la production de gonadotrophines. Chez les mâles, des carences au niveau des spermatozoïdes ainsi qu'une dilatation des tubes séminifères ont été observées chez les sujets aERKO.

La diminution de la production d'œstrogènes peut aussi avoir des effets nocifs sur le système cardio vasculaire. Chez les femmes post ménopausées, les cellules vasculaires ont tendance à proliférer plus rapidement que chez les femmes préménopausées et ceci augmenterait, croit-on, les risques d'athérosclérose, une maladie vasculaire qui se caractérise par le blocage des vaisseaux sanguins sous l'effet de l'accumulation de plaque. Les œstrogènes pourraient donc avoir un effet cardioprotecteur en inhibant la prolifération de ces cellules dans le système vasculaire.

Enfin, une carence en œstrogènes peut aussi accélérer la perte osseuse chez les femmes post ménopausées et mener à l'ostéoporose. De fait, les fluctuations dans la production des œstrogènes influent sur le remodelage osseux, c'est-à dire le processus par lequel il y a formation de nouveaux os et élimination (résorption) des os existants. En conditions normales, les ostéoclastes contribuent à la résorption par l'élimination continue de portions microscopiques d'os, ces lacunes étant ensuite comblées par l'action des ostéoblastes qui produisent de nouveaux os. Or la diminution du taux d'œstrogènes a pour effet d'accroître l'action des ostéoclastes, de sorte que la perte osseuse se produit plus rapidement que la formation osseuse et que les os deviennent plus fragiles.

Hormones thyroïdiennes

L'hypothalamus secrète la thyrolibérine (TRH) qui stimule la production de thyrotrophine (TSH) dans l'adénohypophyse. La TSH stimule en retour la synthèse et la sécrétion d'hormones thyroïdiennes par la thyroïde. Des concentrations sériques élevées d'hormones thyroïdiennes inhibent la sécrétion de TRH et de TSH, selon une boucle de rétroaction négative classique. Les deux principales hormones thyroïdiennes - la thyroxine (T4) et la triiodotyronine (T3) - sont essentielles au métabolisme cellulaire, ainsi qu'à une croissance et un développement normaux. Les hormones thyroïdiennes exercent également d'importants effets sur le système cardio vasculaire, le système reproducteur et le système nerveux central.

Les hormones thyroïdiennes pénètrent dans les cellules par diffusion à travers la membrane cellulaire et elles se lient à des récepteurs spécifiques à l'intérieur du noyau. La transcription des gènes est activée lorsque le complexe hormone récepteur agit sur l'ADN des gènes sensibles. Les nombreux processus physiologiques sensibles à l'action des hormones thyroïdiennes se manifestent par l'intermédiaire de ces récepteurs, lesquels appartiennent à une vaste superfamille de récepteurs nucléaires qui modulent l'expression des gènes en agissant comme des facteurs de transcription activés par les hormones. Les récepteurs des hormones thyroïdiennes comportent trois domaines fonctionnels, c'est à dire un domaine de liaison au ligand, un domaine de liaison à l'ADN et un domaine de transactivation où se forment des complexes avec d'autres facteurs de transcription qui activent ou inhibent la transcription. Les quatre récepteurs des hormones thyroïdiennes actuellement connus chez les mammifères sont les récepteurs alpha-1, alpha-2, bêta-1 et bêta-2, et les profils d'expression de ces différentes formes varient selon le tissu et le stade de développement.

Les hormones thyroïdiennes exercent un effet marqué sur le métabolisme des lipides et des glucides. Ces hormones augmentent ainsi le métabolisme basal en stimulant l'activité métabolique dans la plupart des tissus, et cette activité donne lieu notamment à l'élévation de la température corporelle. Il existe par ailleurs une corrélation inverse entre les taux d'hormones thyroïdiennes et les concentrations de triglycérides et de cholestérol dans le plasma. La mobilisation des graisses est stimulée par la hausse des taux d'hormones thyroïdiennes, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques d'acides gras. Ces hormones favorisent également, dans bien des tissus, l'oxydation des acides gras. Quant au métabolisme des glucides, les hormones thyroïdiennes augmentent la biosynthèse de nouveau glucose et stimulent l'entrée du glucose dans les cellules.

En plus d'intervenir dans la régulation du métabolisme, les hormones thyroïdiennes ont des effets directs sur le développement des muscles et des os. Ces hormones assurent ainsi la croissance normale des muscles, en contrôlant la synthèse et la dégradation des protéines. La sécrétion d'une quantité excessive d'hormones thyroïdiennes diminue la synthèse, mais augmente la dégradation, des protéines, ce qui donne lieu à un état catabolique. L'effet stimulateur de la croissance qu'exercent les hormones thyroïdiennes sur les os et le cartilage en formation est couplé à celui de l'hormone de croissance, une nette indication d'un contrôle endocrinien multiple.

Enfin, même si les mécanismes par lesquels les hormones thyroïdiennes agissent sur les développement du cerveau du fœtus et du nouveau né demeurent non élucidés, on sait que ces hormones sont essentielles au développement normal du cerveau. Chez les mammifères, la fonction thyroïdienne subit d'importants changements durant la grossesse. L'élévation des taux d'œstrogènes provoque une hausse marquée du taux de globuline liant la T4 (TBG), une protéine de transport. Cette augmentation de la synthèse de la TBG a pour effet d'abaisser la concentration en T4 et d'accroître la sécrétion de TSH par l'hypophyse. Il en résulte une demande accrue exercée sur la thyroïde et donc un accroissement de la production et de la sécrétion de T3 et T4. Des études récentes ont démontré que toute perturbation de la fonction thyroïdienne chez la mère durant le développement du fœtus peut nuire au développement normal du fœtus. Or des études sur des animaux ont démontré que plusieurs contaminants environnementaux déplacent la thyroxine des protéines sériques porteuses de la T4 et augmentent le métabolisme des hormones thyroïdiennes, ce qui donne lieu à un état hypothyroïdien. On craint donc que l'exposition à des contaminants environnementaux puisse aussi avoir une incidence sur la fonction thyroïdienne chez les humains, même si aucune étude épidémiologique ne corrobore pour l'instant l'existence d'un tel phénomène chez les humains.

Testostérone

La testostérone est une hormone androgène qui favorise le développement normal et le maintien des organes sexuels et organes de la reproduction masculins. Les taux de testostérone (i) facilitent la spermatogenèse et favorisent la maturation des spermatozoïdes, (ii) ont une incidence sur la libido et les comportements connexes, (iii) stimulent certains procédés métaboliques comme la synthèse des protéines et la croissance des muscles, (iv) facilitent le développement des caractères sexuels secondaires masculins (masse osseuse, musculature, répartition des graisses et pilosité) et (v) contribuent au maintien de l'appareil reproducteur masculin.

La production de testostérone est régulée par une chaîne complexe de signaux, désignée axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. La sécrétion de la gonadolibérine (GnRH) par l'hypothalamus se fait de façon pulsatile et cette hormone atteint l'adénohypophyse par le système porte hypophysaire. L'adénohypophyse libère alors l'hormone lutéinisante (LH) laquelle stimule, en retour, la production de testostérone par les cellules interstitielles des testicules. La production de testostérone est contrôlée par une boucle de rétroaction négative - des taux de testostérone supérieurs à la normale dans la circulation inhibe la sécrétion de GnRH par l'hypothalamus, ce qui a pour effet de réduire la sécrétion de LH et d'abaisser les taux de testostérone.

La testostérone est transportée dans le plasma sous forme liée à un de deux types de protéines plasmatiques : (i) la globuline liant la testostérone (SHBG) transporte les deux tiers environ de la testostérone en circulation et les (ii) albumines lient le tiers qui reste, à l'exception d'un très faible pourcentage (< 2 %) qui reste libre dans la circulation et qui se lie aux récepteurs des androgènes. Étant un stéroïde, la testostérone pénètre dans les cellules cibles par diffusion à travers les membranes cellulaires puis se lie à un récepteur intracellulaire. Le complexe hormone-récepteur se lie ensuite à l'ADN où il favorise la transcription des gènes. À l'intérieur de certaines cellules cibles, la testostérone se transforme en dihydrotestostérone (DHT) qui peut se lier aux mêmes récepteurs que la testostérone. Certains tissus, y compris les organes génitaux externes et la prostate, sont plus sensibles à la DHT qu'à la testostérone.

La production de testostérone augmente sensiblement à la puberté puis diminue naturellement après l'âge de 50 ans. La production et la sécrétion insuffisantes de testostérone peuvent être causées par des lésions ou des pathologies de l'hypothalamus, de l'hypophyse ou des testicules et mener à des troubles de croissance des muscles, des os et des organes génitaux. Une carence en testostérone chez les hommes a été liée à la cryptorchidie (non descente des testicules dans le scrotum), l'hypogonadisme (développement excessif du tissu mammaire), un dysfonctionnement érectile, une baisse de la libido, la dépression et l'ostéoporose. Des études récentes ont démontré que certaines substances chimiques présentes dans l'environnement ont un effet anti androgène en se liant aux récepteurs des androgènes et en empêchant la testostérone et la DHT de s'y fixer et de produire leurs effets.


Cortisol

Le cortisol est une hormone stéroïde qui est libérée dans l'organisme en réponse à un stress physique ou psychologique. La sécrétion de cortisol déclenche divers processus générateurs d'énergie qui ont pour but de fournir au cerveau un apport en énergie suffisant pour préparer la personne à faire face aux agents de stress. Outre cette fonction d'hormone " du stress ", le cortisol joue un rôle déterminant dans la presque totalité des systèmes physiologiques, intervenant notamment dans la régulation de la tension artérielle, de la fonction cardio vasculaire, du métabolisme des glucides et de la fonction immunitaire.

La sécrétion du cortisol dans le sang est régulée par un système de rétroaction sensible. L'hormone adrénocorticotrope (ACTH), synthétisée et sécrétée par l'hypophyse, stimule la production de cortisol par les surrénales. La sécrétion d'ACTH est régulée par la corticolibérine (CRF), une hormone libérée par l'hypothalamus. Lorsque le taux de cortisol est suffisant, un système de rétroaction négative signale à l'hypophyse et à l'hypothalamus de réduire la production d'ACTH et de CRF. La production de cortisol suit un rythme circadien, les concentrations fluctuant tout au long de la journée, étant élevées le matin et faibles le soir.

La majeure partie du cortisol dans le plasma est lié à la globuline fixant les corticostéroïdes (transcortine). Le cortisol se fixe aux récepteurs spécifiques des glucocorticoïdes dans le cytoplasme, puis le complexe hormone-récepteur migre dans le noyau où il se lie à des éléments de réponse spécifiques de l'ADN, modulant alors la transcription génétique et ayant ultérieurement une incidence sur un grand nombre de systèmes physiologiques. Le cortisol stimule notamment un grand nombre de procédés qui interviennent dans l'augmentation du taux de glucose dans le sang et le maintien d'une glycémie normale. En présence de cortisol, les protéines musculaires se décomposent, ce qui donne lieu à la libération d'acides aminés dans la circulation. Le foie utilise ces acides aminés pour synthétiser du glucose. Le cortisol est également une source d'énergie pour les muscles, en provoquant la libération d'acides gras des cellules adipeuses et en inhibant l'assimilation de glucose dans les tissus musculaires et adipeux, contribuant de ce fait au maintien du glucose.

La glande surrénale pourrait être une des cibles des substances toxiques présentes dans l'environnement. Il a en effet été démontré que certaines substances chimiques, comme le DDE, s'accumulent dans les cellules de la corticosurrénale et nuisent à la production de cortisol. Il convient cependant de préciser que, même si l'on en connaît davantage sur les effets des substances chimiques environnementales sur la physiologie surrénalienne du poisson, leurs effets sur la fonction surrénalienne des mammifères demeurent très peu connus, car peu d'études y ont été consacrées.

Liste des hormones

Les hormones endocrines peuvent être des protéines ou des stéroïdes. Nous énumérons dans le tableau suivant certaines des principales hormones, les abréviations qui servent généralement à les désigner, les glandes qui les sécrètent et leurs principales fonctions.


Glande 
Endocrine

Hormone

Abbr.

Fonction(s) Principale(s)

Corps pinéal

Mélatonine

 

Horloge biologique

Hypothalamus

Hormone antidiurétique

ADH

Agit sur les reins pour diminuer la sécrétion d'urine et maintenir l'équilibre électrolytique

 

Proopiomélanocortine

POMC

Précurseur de l'ACTH et de la MSH

Hypophyse

Hormone lutéinisante

LH

Chez les femelles, cette LH agit sur les ovaires pour stimuler la sécrétion d'œstrogènes et induire l'ovulation. Chez les mâles, elle agit sur les testicules pour stimuler la sécrétion de testostérone.

 

Hormone folliculo-stimulante

FSH

Chez les femelles, la FSH stimule la maturation des follicules ovariens. Chez les mâles, elle agit sur les cellules de Sertoli et participe à la régulation de la production des spermatozoïdes.

 

Corticotrophine

ACTH

La corticotrophine agit sur les surrénales pour stimuler la production de cortisol.

 

Somatotrophine, ou hormone de croissance

GH

La somatotrophine agit sur divers tissus pour en stimuler la croissance.

 

Prolactin

Prl

Hormone de la lactation

 

Hormone mélanotrope

MSH

Influe sur la pigmentation de la peau

 

Thyrotrophine

TSH

Agit sur la glande thyroïde pour déclencher la sécrétion de thyroxine

Pancréas

Insuline

 

Régule le taux de sucre sanguin

Thyroïde

Triiodothyronine et thyroxine

T3 et T4

Développement du cerveau et de l'appareil reproducteur, et régulation du métabolisme

Surrénale

Cortisol

 

Immunosuppression et réaction au stress

 

Déhydroépian-drostérone

DHEA

 

Ovaires

Estrogènes (œstradiol, œstrone, œstriol)

E2, E1, E3

Promotion de la croissance, maintien de l'élasticité des tissus conjonctifs, conservation de la masse osseuse et compliance des vaisseaux sanguins

   

Progestérone

P4

Préparation de l'endomètre à l'implantation de l'œuf et maintien de la grossesse

  

Testostérone

T

Précurseur de l'œstrogène; agit sur la libido.

  

Inhibin

 

Rétrorégulation de la sécrétion hypophysaire de FSH

Testicules

Testostérone

T

Détermination des caractères sexuels secondaires mâles, production des spermatozoïdes et libido

 

Dihydrotestostérone

DHT

Détermination de certains caractères sexuels secondaires des mâles

 

Inhibin

 

Rétrorégulation de la sécrétion hypophysaire de FSH

Placenta

Progestérone

P4

Maintien de la grossesse

  

Estriol

E3

  

 

Perturbation Endocrinienne

Divers termes servent à désigner les substances chimiques présentes dans l'environnement et qu'on soupçonne d'influer sur l'appareil endocrinien : perturbateurs endocriniens, dérégulateurs endocriniens, œstrogènes environnementaux et modulateurs endocriniens.

S'agissant du perturbateur endocrinien, on a déjà proposé la définition suivante : " un agent exogène qui interfère avec la synthèse, la sécrétion, le transport, la liaison, l'activité ou l'élimination des hormones naturelles agissant sur l'homéostasie, la reproduction, le développement ou le comportement des organismes " (USEPA, 1997). Ce type de substance a également été décrit comme " une substance exogène pouvant entraîner des effets nocifs sur la santé d'un organisme par ailleurs normal ou de sa descendance, par suite d'un changement des fonctions endocrines " (Commission européenne, 1997). L'expression " perturbation endocrinienne " laisse deviner que cette substance peut avoir un effet nocif ou des conséquences négatives permanentes au-delà de la gamme des fluctuations quotidiennes normales des niveaux d'hormones.

" Perturbation endocrinienne " signifie qu'il y a interférence négative ou effets négatifs permanents qui vont au delà de ceux associés aux fluctuations quotidiennes des taux hormonaux.

L'utilisation de ces expressions fait l'objet d'une vive controverse. Par exemple, certains chercheurs s'objectent à l'utilisation du terme " perturbateur ". Ils soutiennent que ces substances chimiques peuvent stimuler ou réduire l'activité d'une hormone particulière, sans nécessairement " perturber " le fonctionnement de l'appareil endocrinien. Par ailleurs, on connaît encore très mal les effets de ces substances sur la santé des humains, et certains chercheurs jugent qu'il est encore trop tôt pour qualifier leur action de " perturbatrice ". Pour plus d'information sur la terminologie utilisée, consultez notre feuillet d'information Qu'est ce qu'un perturbateur endocrinien?

L'action des perturbateurs endocriniens a été liée principalement à ces trois grandes catégories d'hormones stéroïdes. On soupçonne certaines de ces substances chimiques de mimer les propriétés des œstrogènes, et d'autres d'avoir un effet antiandrogène. Par exemple, on soupçonne les biphényles polychlorés (PCB, anciennement utilisés dans les transformateurs et les condensateurs électriques) et les phthalates (utilisés comme plastifiants des polychlorures de vinyle) de se comporter comme des œstrogènes. Les pesticides organochlorés comme le DDT peuvent bloquer l'action de la testostérone et ainsi perturber le développement reproducteur des mâles exposés. Pour plus d'information sur les hormones, consultez la rubrique Notions élémentaires - L'appareil endocrinien.

Qu'est ce qu'un Substance Chimique de Nature Endocrine?

Au cours de la dernière décennie, les expressions perturbateur endocrinien, modulateur endocrinien et analogues hormonaux sont entrés dans le jargon populaire et scientifique, pour décrire des substances chimiques exogènes qui altèrent une ou plusieurs fonctions du système endocrinien et qui, de ce fait, ont des effets nocifs sur la santé d'un organisme, de ses descendants ou de sous populations. Ces expressions sont toutefois difficiles à définir et elles ont donné lieu à différentes interprétations et à beaucoup de controverse et, plus important encore, elles ont semé la confusion au sein des communautés scientifiques et non scientifiques sur ce qu'est un perturbateur endocrinien. C'est pourquoi nous proposons d'utiliser à la place l'expression agent endocrinotoxique laquelle nous paraît, pour plusieurs raisons, mieux appropriée.

Pour que l'expression substance chimique de nature endocrine et la définition qui y correspond soient utiles, elles doivent nous permettre de faire une distinction entre les composés chimiques qui modifient les fonctions hormonales et les autres qui n'ont pas d'effet. Cette définition repose sur deux notions principales, à savoir : la modification de l'homéostasie endocrinienne et l'induction d'un effet nocif sur la santé.

Le système endocrinien est un système de communication qui maintient l'équilibre physiologique normal entre un grand nombre de systèmes organiques. Pour ce faire, le système endocrinien module ou régule l'activité de presque tous les systèmes de l'organisme, en fonction des fluctuations dans la température du corps, le niveau d'activité, le stress et les taux d'éléments nutritifs et d'hormones en circulation qui sont nécessaires à la croissance, à la reproduction et au métabolisme. Donc, tout composé chimique exogène, aussi inoffensif soit-il, peut perturber l'équilibre physiologique, en agissant, soit directement sur les récepteurs hormonaux, soit indirectement par le biais de changements provoqués dans d'autres systèmes organiques. La consommation d'aliments, par exemple, provoque des changements dans de nombreuses hormones qui interviennent dans la digestion et le métabolisme. On sait également que la lumière vive altère les taux d'hormones dans le cerveau et que ceci a un effet sur le comportement et la dépression. Vus sous cet angle, même les aliments et la lumière pourraient donc être considérés comme des perturbateurs endocriniens, puisqu'ils provoquent de véritables changements fonctionnels dans les taux hormonaux. Dans cette optique, les termes perturbateur, modulateur ou analogue ne sont guère utiles pour établir une distinction entre les produits chimiques qui modifient, ou ne modifient pas, de façon défavorable l'homéostasie endocrinienne.

Selon certains, il devrait suffire de démontrer qu'une exposition à un produit chimique altère le système endocrinien dans un degré mesurable pour faire la preuve d'effets potentiellement nocifs sur la santé, car une perturbation même ténue de l'équilibre endocrinien peut être suffisante pour provoquer des effets nocifs sur la santé des populations sensibles. Cet aspect, bien qu'important, n'est cependant pas unique aux produits chimiques qui sont toxiques pour le système endocrinien. En effet, un grand nombre de produits toxiques peuvent, selon le niveau d'exposition, provoquer des changements mesurables dans l'expression des gènes et aussi, dans certains cas, dans les taux d'hormones en circulation qui se situent dans les limites normales. Par conséquent, le fait d'associer le système perturbé (endocrinien) à un effet nocif sur la santé aidera à établir une distinction entre les perturbateurs endocriniens qui sont nocifs et ceux qui ne le sont pas - et l'expression agent endocrinotoxique est celle qui, à notre avis, traduirait le mieux cette distinction.

À l'heure actuelle, l'expression substance chimique de nature endocrine est largement utilisée par les médias, les organismes de réglementation, les scientifiques et les organismes non gouvernementaux, pour décrire des notions différentes. Il en résulte une grande confusion quant aux messages véhiculés au sujet de la probabilité que ces substances chimiques interagissent avec les systèmes physiologiques et produisent ainsi une toxicité endocrinienne. C'est pourquoi nous proposons l'expression agent endocrinotoxique pour décrire les substances chimiques qui perturbent l'homéostasie endocrinienne et ont des effets nocifs sur la santé. Cette expression indique clairement qu'il a été démontré que le produit chimique en question exerce un effet toxique par le biais d'un mécanisme endocrinien et elle nous permet ainsi d'établir une distinction entre les produits chimiques toxiques et non toxiques.

Sources des Substances Chimiques de Nature Endocrine

Les substances chimiques de nature endocrine se définissent généralement comme des substances exogènes qui modifient la ou les fonctions du système endocrinien et entraînent par la suite des effets nocifs sur la santé d'un organisme, de ses descendants ou de sous-populations. Les perturbateurs endocriniens incluent les hormones naturelles et de synthèse, les phytoestrogènes, les pesticides, ainsi qu'une variété de produits chimiques industriels et leurs sous-produits. Cette énorme diversité fait qu'il est impossible de définir un composé à action endocrine " type ". La classification est d'autant plus complexe que les données manquent souvent d'uniformité, que le ou les mécanismes d'action sont mal définis et que l'on possède peu de données sur l'exposition chez les animaux et les humains. De plus, les substances chimiques que l'on qualifie de composés à action endocrine diffèrent grandement quant à leurs propriétés biophysiques : certaines sont lipophiles et persistantes, tandis que d'autres sont hydrophiles et se dégradent rapidement. Certains effets nocifs sur la santé ont aussi été associés à des mélanges complexes de composés chimiques, ce qui rend extrêmement difficile l'identification des constituants à action hormonale. Nous décrivons ci-après les sources générales de modulateurs endocriniens, parmi lesquelles figurent les aliments, les médicaments, les pesticides et les produits chimiques industriels. Il est cependant important de souligner que le profil de toxicité du très grand nombre de produits chimiques utilisés dans l'industrie varie considérablement, de non toxique à très toxique. De plus, on ignore toujours les effets, sur le système endocrinien, de la majorité des produits chimiques actuellement en usage; les effets sur la physiologie humaine demeurent eux aussi imprécis. Il faut donc accorder la priorité aux essais de toxicité, car seuls des essais rigoureux permettront de déterminer les caractéristiques toxiques et les mécanismes d'action des produits chimiques - peu importe leur origine (anthropique ou alimentaire) - et de prendre des décisions réglementaires fondées sur les faits, pour protéger la santé humaine et les entreprises humaines qui font partie intégrante de notre qualité de vie.

Cliquez sur l'illustration qui suit pour en apprendre davantage sur les sources de contamination environnementale

source

 

La perturbation endocrinienne chez les humains

 

Populations sensibles

Le système endocrinien assure la régulation de nombreux processus physiologiques complexes. Aussi les substances qui perturbent ce système peuvent elles avoir de profonds effets, lesquels sont toutefois fortement tributaires du sexe et du stade de développement de la personne.

Développement du fœtus

Le développement du fœtus est une période de grande sensibilité aux effets des produits chimiques, en raison des processus dynamiques de croissance et de maturation qui s'y produisent. Les différents stades du développement, désignés fenêtres critiques d'exposition, incluent la prolifération des cellules dans les organes en formation; la migration des cellules et le développement des fonctions spécialisées. La perturbation de la délicate régulation hormonale de ces processus peut causer des changements de programmation irréversibles à long terme qui peuvent ultérieurement donner lieu à la manifestation de maladies, comme le cancer. Toute attaque chimique durant ces périodes sensibles du développement peut aussi avoir des effets irréversibles sur le processus de différenciation sexuelle, ainsi que sur la maturation des systèmes immunitaire et neuro-endocrinien.

Enfants

Les enfants sont eux aussi particulièrement vulnérables aux effets d'une exposition aux produits chimiques. Les processus physiologiques et métaboliques des enfants et des adultes diffèrent sur un certain nombre de plans. On note ainsi des différences dans les taux d'absorption, les profils de distribution ainsi que dans certaines voies métaboliques, qui peuvent avoir une incidence sur la dose efficace qui déterminera la toxicité du composé et ses effets à long terme.
Ces différences s'expliquent du fait que les organes ne sont pas encore pleinement développés et n'ont pas atteint leur pleine capacité chez les enfants, et elles tiennent également à d'autres facteurs physiologiques qui ont une incidence sur le mouvement des substances chimiques dans l'organisme. Il convient également de souligner que les conditions d'exposition diffèrent sensiblement entre les adultes et les enfants.

Ainsi, les enfants ingèrent beaucoup plus d'aliments, boivent beaucoup plus d'eau et respirent beaucoup plus d'air, par livre de poids corporel, que les adultes. De plus, les jeunes enfants jouent près du sol, ce qui les rend plus vulnérables aux contaminants présents dans la poussière et le sol. Autre particularité des enfants, ils portent souvent les objets à leur bouche et ils peuvent mettre dans leur bouche des objets qui sont venus en contact avec le sol (comme des jouets). Ajoutons à cela l'allaitement maternel qui est une autre voie d'exposition, par ailleurs unique aux enfants. Or les perturbateurs endocriniens présents dans l'alimentation peuvent s'accumuler dans les tissus adipeux et être par la suite sécrétés dans le lait maternel. Chez les enfants, les effets de la perturbation endocrinienne peuvent se manifester par un profil de croissance anormal, des retards sur le plan du neurodéveloppement et le déclenchement anormal de la puberté.

Adultes

La période de fécondité est une autre période où les hommes et les femmes sont vulnérables et où l'exposition à des perturbateurs endocriniens peut causer un dérèglement des fonctions reproductrices, à la fois chez les hommes et les femmes.

Femmes

Le cycle menstruel est rigoureusement réglé par les interactions de plusieurs hormones et réactions physiologiques. La perturbation de ces signaux hormonaux peut causer des anomalies dans la croissance et le développement de l'ovule, avant sa libération de l'ovaire, ou encore l'incapacité de l'ovule d'être libéré du follicule, et ces changements dans le processus normal d'ovulation peuvent causer la stérilité. La perturbation de la régulation hormonale du cycle menstruel a aussi été associée à l'endométriose, et une incidence accrue de cancer des ovaires, de l'endomètre et du sein a été reliée à l'exposition à des perturbateurs endocriniens présents dans l'environnement.

Hommes

Des anomalies de la reproduction peuvent aussi se manifester chez les hommes, en raison du caractère dynamique de la production des spermatozoïdes. La spermatogenèse fait intervenir une série de mécanismes de signalisation régulés par l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique. Comme la production de spermatozoïdes se poursuit de façon continue, ces cellules en développement sont sensibles aux perturbations endocriniennes, lesquelles peuvent se manifester par une diminution de la production ou de la motilité des spermatozoïdes ou par une morphologie anormale des spermatozoïdes. Une hypothèse établit également un lien entre les perturbateurs endocriniens et l'incidence accrue de cancer des testicules dans les pays occidentaux.

Chez les adultes, les hommes et les femmes qui sont exposés à des perturbateurs endocriniens dans le cadre de leur travail pourraient être les plus à risque de souffrir d'anomalies de la reproduction ou de cancers associés à la régulation hormonale. Au nombre des professions qui ont été liées à une forte exposition à des perturbateurs endocriniens, mentionnons les travailleurs agricoles, les travailleurs de l'industrie des plastiques, les peintres, les coiffeurs, les travailleurs de laboratoires, les travailleurs du textile et les nettoyeurs.

En résumé, les perturbateurs endocriniens ont été associés à une variété d'effets nocifs sur la santé des humains. Cependant, le type et la gravité de ces effets sont fortement tributaires de la période d'exposition par rapport au stade de développement de la personne. Les bébés et les jeunes enfants sont particulièrement vulnérables aux effets nocifs, en raison de leur capacité limitée à détoxifier les substances toxiques et de leurs conditions d'exposition uniques, et tout dommage survenant durant ces premières années de vie peut avoir des effets irréversibles. Les hommes et les femmes peuvent quant à eux souffrir d'anomalies de la reproduction et de types particuliers de cancer, étant donné le rôle complexe de la régulation hormonale durant ces processus. Enfin, les personnes exposées au travail pourraient être les plus sensibles, en raison de leur exposition constante et de l'accumulation de perturbateurs endocriniens qui en découle.

 

Périodes d'exposition critiques

Il existe différentes périodes du développement où l'organisme humain est sensible à une exposition à des produits chimiques. Ces périodes " critiques " du développement se caractérisent par la régulation hormonale de

  1. la prolifération des cellules dans les organes en formation;
  2. la migration des cellules et
  3. le développement des fonctions spécialisées.

Il est extrêmement important de déterminer les périodes critiques de sensibilité aux produits chimiques pour être ensuite en mesure d'évaluer les effets de tous les produits chimiques toxiques, y compris ceux que l'on soupçonne être des perturbateurs endocriniens. À titre d'exemple, l'exposition du fœtus à des produits chimiques peut altérer de façon permanente les fonctions neurologiques ou les fonctions de la reproduction. Les risques associés aux produits chimiques durant le développement du fœtus sont bien connus; cependant, l'enfance et l'adolescence sont d'autres périodes durant lesquelles se poursuit la maturation des principaux systèmes endocriniens, où l'organisme est donc également sensible à une exposition à des produits chimiques.

 

 

 

La perturbation endocrinienne dans la nature

Les animaux sont considérés comme des espèces sentinelles qui permettent d'évaluer les effets nocifs potentiels sur la santé des humains. Les tendances relatives aux maladies et les changements dans les populations fauniques et les populations de poissons ont donc été étudiés pour mieux comprendre les effets des contaminants environnementaux sur notre écosystème et évaluer les risques potentiels pour la santé humaine. Les effets des contaminants chimiques biodangereux sur la faune ont aussi été examinés, afin de déterminer les mécanismes par lesquels ces agents pourraient exercer leurs effets nocifs. Nous présentons ici les principales observations sur la faune et le poisson.

Cliquez sur un des groupes d'animaux pour en savoir davantage sur la perturbation endocrinienne (ME) dans la nature.

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Risques à la santé humaine

On a soupçonné les substances chimiques de nature endocrine de provoquer une vaste gamme d'effets indésirables sur la reproduction et le développement des humains.

  1. Cancer du sein
  2. Cancer de l'endomètre
  3. Endométriose
  4. Fécondité et fertilité
  5. Avortement spontané
  6. Sex-ratio
  7. Cancer des testicules
  8. Cancer des ovaires
  9. Cancer de la prostate
  10. Diminution de la qualité du sperme
  11. Anomalies de l'appareil reproducteur masculine
  12. Puberté précoce
  13. Hormones thyroïdiennes
  14. Système immunitaire

Lectures Supplémentaires
Foster WG, Agzarian J. (2008) Toward less confusing terminology in endocrine disruptor research. Journal of Toxicology and Environmental Health B Critical Reviews 11(3-4):152-161.

Phillips KP, Foster WG, Leiss W, Sahni V, Karyakina N, Turner MC, Kacew S, Krewski D. (2008) Assessing and managing risks arising from exposure to endocrine-active chemicals. Journal of Toxicology and Environmental Health B Critical Reviews 11(3-4):351-372.

Phillips KP, Foster WG. (2008) Key developments in endocrine disrupter research and human health. Journal of Toxicology and Environmental Health B Critical Reviews 11(3-4):322-344.

 

Cancer du sein

Risque à la santé
De l'avis de certains, l'exposition à des produits chimiques environnementaux serait en cause dans la manifestation du cancer du sein et expliquerait la hausse inquiétante de ce type de cancer. Bien qu'un certain nombre de gènes, notamment les gènes BRCA1 et BRCA2, aient été associés au cancer du sein, ils n'expliquent qu'un faible pourcentage de tous les cas documentés de cancer du sein. D'autres facteurs, notamment des interactions gènes?environnement, seraient donc en cause dans la manifestation et le développement du cancer du sein, et d'autres gènes du cancer du sein, encore non découverts, pourraient aussi s'avérer un facteur important. Quel que soit le cas, il a été proposé que l'exposition à des facteurs environnementaux joue un rôle déterminant dans l'étiologie du cancer du sein. Les taux d'incidence du cancer du sein sont en hausse depuis les années 40. La hausse observée au cours des années 80 s'explique notamment par la mise en place de programmes de dépistage du cancer du sein. Une étude récente semble toutefois indiquer une stabilisation du taux de cancer du sein depuis le début des années 90.

Les données qui établissent un lien entre l'exposition à des facteurs environnementaux et le cancer du sein sont équivoques. Plusieurs études font état d'un lien entre l'exposition à des contaminants environnementaux qui font partie des composés organochlorés et parmi lesquels figure un métabolite du DDT - le DDE. D'autres études, par contre, n'ont pas réussi à établir d'association similaire. De plus, lorsque toutes ces études ont été regroupées et que les données ont été mises en commun pour en faire une nouvelle analyse statistique, aucune association n'a été observée entre l'exposition à des composés organochlorés et le cancer du sein. Cette absence de lien confirmé entre l'exposition à certains contaminants environnementaux et le cancer du sein est due à de nombreux facteurs, dont les suivants (cette liste n'est pas exhaustive) : a) il y a une longue période de latence entre l'exposition et la formation de tumeurs; b) il n'existe pas de biomarqueurs précis de l'apparition ou de la progression du cancer du sein, d'où les risques d'erreurs de classification des sujets à l'étude et c) les données sur l'exposition sont souvent limitées, voire inexistantes. D'autres facteurs ajoutent à la difficulté d'identifier des biomarqueurs du cancer du sein, entre autres le fait que la plupart des études qui ont tenté d'identifier les gènes causant le cancer du sein ont mis l'accent sur des expositions survenues à l'âge adulte; or selon certains, l'exposition à des composés oestrogéniques in utero or durant la puberté pourrait augmenter les risques de souffrir plus tard de cancer du sein, à la suite peut-être d'une altération de l'expression des gènes ou des protéines (ou les deux) chez le foetus, le nouveau?né ou au moment des changements pubertaires. Les effets de l'âge et de la race sont d'autres facteurs qui pourraient contribuer à l'impossibilité d'établir une association - s'il en est une. Certaines études montrent en effet une corrélation entre l'exposition et le cancer du sein chez un groupe racial, mais non chez un autre. Enfin, il y aurait peut-être lieu de tenir compte, dans les études futures sur le cancer du sein, des récepteurs des oestrogènes et de l'état ménopausique, car les différences dans l'état hormonal des femmes préménopausées et post-ménopausées pourraient faire en sorte qu'elles ne puissent pas être incluses dans une même étude.

De nombreuses études ont été réalisées sur des animaux, pour examiner les effets de substances chimiques anthropiques sur la formation de tumeurs mammaires. Ces études montrent que certains contaminants environnementaux comme le DDE peuvent favoriser la formation de tumeurs. Cependant, les modèles rongeurs qui servent aux études sur le cancer du sein reposent sur l'utilisation, soit d'inducteurs chimiques favorisant la formation de tumeurs (le DMBA ou le MNU), soit de souris transgéniques porteuses des gènes associés au cancer du sein chez l'humain, qui sont liés à des promoteurs viraux oestrogéno-régulés de la souris. Malheureusement, ces modèles sont très artificiels et on peut difficilement en transposer les conclusions aux humains.

L'exposition aux oestrogènes est un facteur de risque bien documenté du cancer du sein. On suppose donc que toute exposition additionnelle aux oestrogènes augmente les risques qu'une femme souffre de ce type de cancer. Cependant, il faut également tenir compte du fait que les contaminants présents dans l'environnement le sont en très faibles doses. Qui plus est, les contaminants environnementaux ont une action oestrogénique nettement moindre que l'oestrogène endogène. Il est donc biologiquement plausible que les contaminants oestrogéniques aient un effet tumorigène chez les femmes; cependant, le danger potentiel pour la santé de ces substances est d'autant plus complexe que la consommation d'aliments contenant des oestrogènes alimentaires semble réduire le risque de cancer du sein. D'où la possibilité que les oestrogènes n'agissent pas tous nécessairement de la même façon et que leurs effets biologiques varient.

Si l'on regroupe les données qui indiquent une tendance, les données sur les animaux et les données faisant état d'un mécanisme biologiquement plausible, il semble qu'il y aurait un lien entre l'exposition à des contaminants environnementaux et le cancer du sein. Cependant, les données comportent encore bien des lacunes qu'il faudra combler, avant de pouvoir confirmer ou infirmer ce lien.

Liens Utiles
Cornell University: Environmental Chemicals and Breast Cancer Risk
http://envirocancer.cornell.edu/factsheet/general/fs45.chemical.cfm

Endocrine Disruptors Impact Women’s Health
http://www.lucinebiotech.com/Tertiary%20Stories/endocrine-disruptors-impact-womens-health/

Health & Environment: Endocrine disruptors and breast cancer video
http://healthandenvironmentonline.com/2009/09/09/endocrine-disruptors-and-breast-cancer-video/

National Cancer Institute: Breast Cancer
http://www.cancer.gov/cancertopics/types/breast

Silent Spring: Breast Cancer and the Environment
http://www.silentspring.org/faqs/breast-cancer-and-environment

Lectures Supplémentaires
Abdel-Rahman WM, Moustafa YM, Ahmed BO, Mostafa RM. (2012) Endocrine Disruptors and Breast Cancer Risk – Time to Consider the Environment. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 13(12):5937-5946.

Band PR, Le ND, Fang R, Deschamps M. (2002) Carcinogenic and endocrine disrupting effects of cigarette smoke and risk of breast cancer. Lancet 360(9339):1044-1049.

Brisken C. (2008) Endocrine Disruptors and Breast Cancer. Chimia 62(5):406–409.

Brody JG, Aschengrau A, McKelvey W, Rudel RA, Swartz CH, Kennedy T. (2004) Breast cancer risk and historical exposure to pesticides from wide-area applications assessed with GIS. Environmental Health Perspectives 112(8):889-897.

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Cancer de l'endomètre

Risque à la santé
Les œstrogènes endogènes et exogènes jouent un rôle important dans l'apparition du cancer de l'endomètre. Le cancer de l'endomètre se manifeste habituellement entre l'âge de 50 et 65 ans et il est rare avant 40 ans. Le cancer de l'endomètre est la tumeur maligne la plus fréquente des voies génitales de la femme. De plus en plus de données laissent croire qu'il existe au moins deux formes différentes de cancer de l'endomètre. Les tumeurs de type I sont plus fréquentes, sont œstrogéno?dépendantes et sont associées à l'hormonothérapie substitutive (HTS) après la ménopause ainsi qu'à la prise de tamoxifène. L'exposition continue à des œstrogènes, sans l'effet d'opposition de la progestérone, est un facteur de risque connu du cancer de l'endomètre, tout comme l'excédent de poids corporel. En effet, outre ses effets possibles sur l'apparition et le maintien de l'obésité, le régime alimentaire peut aussi avoir une incidence sur le milieu hormonal endogène et influer de ce fait sur l'apparition de ce cancer. La formation d'une série de lésions?précurseurs, incluant des hyperplasies simples, complexes et atypiques, semble mener à l'apparition de ce type de cancer, dont le pronostic est en général bon. Le cancer de l'endomètre de type II est œstrogéno-indépendant; il frappe les femmes âgées et son pronostic est mauvais. Nombreux sont ceux qui craignent que des polluants organochlorés présents dans l'environnement puissent causer le cancer chez les humains; cependant, cette hypothèse a été testée presque exclusivement dans le cadre d'études épidémiologiques sur le cancer du sein.

Le cancer de l'endomètre vient au quatrième rang quant à sa fréquence, et au huitième rang en ce qui a trait au taux de mortalité ajusté selon l'âge. Les taux d'incidence annuels se situent à environ 10 pour 100 000 femmes au Royaume-Uni, en Espagne et en France et atteignent 25 pour 100 000 femmes aux États?Unis et au Canada. En 1999, quelque 37 400 nouveaux cas ont été recensés aux États-Unis, ce qui représente environ 6 % de tous les cas incidents de cancer. Depuis les années 50, les taux de mortalité due à ce cancer ont diminué d'environ 60 %; par ailleurs, bien que l'incidence de ce cancer ait fortement augmenté au début des années 70, elle a ensuite diminué durant les années 80 pour revenir aux niveaux précédents et, depuis 1980, l'incidence demeure stable.

Les polluants présents dans l'environnement, comme le dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT) et les biphényles polychlorés (BPC), peuvent accroître le risque de cancer du sein, en partie à cause de leurs effets œstrogéniques. Il existe une association beaucoup plus forte entre l'hormonothérapie substitutive et le cancer de l'endomètre qu'entre l'HTS et le cancer du sein. Il serait donc plausible de s'attendre à ce que tout effet cancérogène des composés organochlorés soit plus facile à déceler dans l'endomètre que dans le sein. Malheureusement, peu d'études épidémiologiques ont porté sur cette question. Dans le cadre d'une étude cas-témoins basée sur la population, menée en Suède (Weiderpass et al., 2000), les taux sériques de 10 pesticides chlorés et de 10 congénères des BPC ont été mesurés; aucun lien significatif n'a été observé entre les taux de pesticides ou de BPC et le risque de cancer de l'endomètre. À ce jour, une seule étude a porté sur le lien entre les pesticides organochlorés et les BPC, d'une part, et le risque de cancer de l'endomètre, d'autre part, et les résultats sont négatifs (Sturgeon et al., 1998).

Certaines études menées sur des animaux montrent l'œstrogénicité des pesticides et des BPC. Dans une de ces études, le p,p'-DDT, l'ingrédient actif, a eu des effets sur l'activité enzymatique dans l'utérus, en plus de provoquer une réaction œdémateuse dans l'endomètre profond et superficiel de rates Sprague Dawley non parvenues à maturité. Dans une autre étude, le o,p'-DDT a été associé à des effets sur les hormones et la capacité de reproduction, qui laissent croire au potentiel œstrogénique de ce composé. Chez des rates ovariectomisées, ce composé a provoqué des effets œstrogéniques dans l'endomètre. Donc, selon les études sur les animaux, le DDT et les BPC pourraient se fixer aux récepteurs des œstrogènes. En plus de ces effets œstrogéniques, plusieurs congénères des BPC ont une activité anti-œstrogénique in vitro et in vivo. Aucune de ces études sur les animaux n'établit toutefois de lien entre l'exposition à des substances toxiques présentes dans l'environnement et le cancer de l'endomètre.

Liens Utiles
American Cancer Society: What is Endometrial Cancer?
http://www.cancer.org/cancer/endometrialcancer/detailedguide/endometrial-uterine-cancer-what-is-endometrial-cancer

Geneva Foundation for Medical Education and Research: Endometrial Cancer
http://www.gfmer.ch/Guidelines/Female_genital_neoplasms/Endometrial_cancer.htm

Mayo Clinic: Endometrial Cancer
http://www.mayoclinic.com/health/endometrial-cancer/DS00306

National Cancer Institute: Endometrial Cancer
http://www.cancer.gov/cancertopics/types/endometrial

Women’s College Hospital (Canada): Endometrial Cancer
http://www.womenshealthmatters.ca/health-resources/endometrial-cancer/

Lectures Supplémentaires
Caserta D, Maranghi L, Mantovani A, Marci R, Maranghi F, Moscarini M. (2008) Impact of endocrine disruptor chemicals in gynaecology. Human Reproduction Update 14(1):59-72.

Hardell L, van Bavel B, Lindström G, Björnfoth H, Orgum P, Carlberg M, Sörensen CS, Graflund M. (2004) Adipose tissue concentrations of p,p'-DDE and the risk for endometrial cancer. Gynecologic Oncology 95(3):706-11.

Hiroi H, Tsutsumi O, Takeuchi T, Momoeda M, Ikezuki Y, Okamura A, Yokota H, Taketani Y. (2004) Differences in serum bisphenol a concentrations in premenopausal normal women and women with endometrial hyperplasia. Endocrine Journal 51(6):595-600.

Sturgeon SR, Brock JW, Potischman N, Needham LL, Rothman N, Brinton LA, Hoover RN. (1998) Serum concentrations of organochlorine compounds and endometrial cancer risk (United States). Cancer Causes and Control 9(4):417-424.

Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Wicklund-Glynn A, Aune M, Atuma S, Persson I. (2000) Organochlorines and endometrial cancer risk. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention 9(5):487-93.

 

Endométriose

Risque à la santé
Certaines substances chimiques pourraient jouer un rôle dans l'apparition et la progression de l'endométriose. L'endométriose est une lésion dépendante de l'œstrogène qui se caractérise par la présence ectopique, en dehors de la cavité utérine proprement dite (le plus souvent sur les ovaires, les parois externes de l'utérus, les intestins ou les ligaments qui soutiennent l'utérus), de tissu endométrial. On estime que cette maladie touche environ 15 % des femmes en âge de se reproduire. Les femmes atteintes d'endométriose ressentent des douleurs pendant leur menstruations et les rapports sexuels qui finissent souvent par les obliger à s'absenter du travail, à prendre des médicaments et, souvent, à subir une intervention chirurgicale. La cause de l'endométriose reste à ce jour inconnue.

On possède très peu d'informations sur l'évolution de la fréquence de cette maladie. Par exemple, on ignore si les femmes atteintes sont plus nombreuses aujourd'hui qu'elles ne l'étaient autrefois. De plus, on ignore si les femmes qui vivent dans des régions très exposées aux substances chimiques environnementales présentent un risque plus grand de souffrir de cette maladie.

L'existence d'un lien possible entre l'endométriose et l'exposition des patientes aux biphényles polychlorés (PCB) et à la dioxine (TCDD) a été examinée dans le cadre d'un petit nombre d'études réalisées en milieu hospitalier. Deux de ces études ont fait état de l'existence d'un lien entre l'exposition à ces substances chimiques et la présence d'endométriose, mais deux autres n'ont laissé constater aucun lien de ce type. Malheureusement, le nombre de patientes examinées dans le cadre de ces études était trop petit pour produire des données convaincantes à l'appui ou à l'encontre de l'existence d'un lien entre l'endométriose et les substances chimiques environnementales.

Chez des singes rhésus, l'exposition à long terme au TCDD dans le régime alimentaire a provoqué une augmentation de la fréquence et de la gravité des cas d'endométriose spontanée. L'analyse du sérum de ces singes a révélé l'existence d'un lien entre l'endométriose et l'exposition au TCDD et aux PCB qui agissent par le même récepteur que le TCDD. Toutefois, une deuxième étude réalisée sur des rhésus exposés à long terme à un mélange commercial de PCB n'a laissé constater aucun lien entre l'exposition à ce mélange et l'endométriose. Une troisième expérience réalisée sur des macaques a laissé constater que l'exposition à de faibles concentrations de dioxine nuit à la croissance des cellules de l'endomètre, tandis que des concentrations plus élevées augmentent le taux de survie et la croissance de ces cellules. Des études réalisées sur des rats et des souris ont permis de constater que des substances chimiques environnementales comme le méthoxychlore ainsi que les PCB et le TCDD favorisent la survie et la croissance des cellules de l'endomètre. Ces études montrent que des substances chimiques œstrogènes peuvent promouvoir la croissance de cellules endométriales placées dans l'abdomen de ces animaux. Une étude récente a démontré que le TCDD peut s'opposer aux effets inhibiteurs que peut avoir la progestérone sur les cellules de l'endomètre se développant à l'extérieur de la cavité utérine.

Malgré le caractère non concluant des expériences réalisées sur des humains et des animaux, les données obtenues avec des animaux donnent à conclure que les substances chimiques environnementales peuvent influer sur la croissance des cellules de l'endomètre, mais que ces effets ne s'observent qu'à des concentrations supérieures à celles mesurées dans les tissus de la population générale. Toutefois, on ignore si ces substances chimiques agissent comme des hormones, ou si elles bloquent les effets des hormones de l'organisme par le biais de mécanismes non endocriniens.

Les données existantes ne permettent pas globalement de conclure que les substances chimiques environnementales jouent un rôle dans l'apparition ou dans la progression de l'endométriose. Elles portent cependant à conclure que ces substances pourraient jouer un rôle dans la pathologie de cette maladie.

L'analyse de l'incidence du cancer de l'endomètre devrait surtout être utile pour déterminer les effets hormonaux des substances actives, car la muqueuse de l'utérus (l'endomètre) est un tissu extrêmement sensible, tant aux effets œstrogéniques qu'anti?œstrogéniques.

Les études sur les animaux, et les études épidémiologiques très peu nombreuses menées à ce jour, ne corroborent pas l'hypothèse voulant que l'exposition des humains à des substances environnementales à action œstrogénique cause le cancer de l'endomètre. Les données disponibles ne permettent pas pour autant de rejeter catégoriquement cette hypothèse.

Liens Utiles
Canadian Women's Health Network: Endometriosis: Diagnosis and Treatments
http://www.cwhn.ca/node/40781

Endometriosis Association: Toxic Link to Endometriosis
http://www.endometriosisassn.org/environment.html

Endometriosis Forum
http://endometriosis.org/

Environmental Protection Agency (EPA): Persistent Organic Pollutants and Endometriosis Risk
http://www.epa.gov/ncer/science/endocrine/pdf/humanhealth/r829438_holt-final.pdf

Epidemiology - Endocrine Disruptors and Human Endometriosis
http://www.youtube.com/watch?v=zGAKhFgq_TM

Mayo Clinic: Endometriosis
http://www.mayoclinic.com/health/endometriosis/DS00289

The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada: Endometriosis
http://endometriosisinfo.ca/index_e.aspx

Women’s College Hospital (Canada): Endometriosis
http://www.womenshealthmatters.ca/health-resources/pelvic-health/endometriosis/

 

Lectures Supplémentaires
Anger DL, Foster WG. (2008) The link between environmental toxicant exposure and endometriosis. Frontiers in Bioscience 13:1578-93.

Eskenazi B, Macarelli P, Warner M, Samuels S, Vercellini P, Olive D, Needham LL, Paterson DB, Brambilla P, Gavoni N, Casalni S, Panazza S, Turner W, Gerthoux PM. (2002) Serum dioxin concentrations and endometriosis: a cohort study in Seveso, Italy. Environmental Health Perspectives 110(7):629-634.

Fierens S., Mairesse H., Heilier J-F., De Burbure C., Focant J-F., Eppe G., De Pauw E., Bernard A. (2003) Dioxin/ polychlorinated biphenyl body burden, diabetes and endometriosis: findings in a population-based study in Belgium. Biomarkers 8(6):529-534.

Foster WG. (2008) Endocrine toxicants including 2,3,7,8-terachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) and dioxin-like chemicals and endometriosis: is there a link? Journal of Toxicology and Environmental Health B Critical Reviews 11(3-4):177-187.

Lebel G, Dodin S, Ayotte P, Marcoux S, Ferron LA, Dewailly E. (1998) Organochlorine exposure and the risk of endometriosis. Fertility and Sterility 69(2):221-228.

Parente Barbosa C, Bentes De Souza AM, Bianco B, Christofolini DM. (2011) The effect of hormones on endometriosis development. Minerva Ginecologica 63(4):375-386.

Pauwels A, Schepens PJC, Hooghe TD, Delbeke L, Brouwer L, Weyler J. (2001) The risk of endometriosis and exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls: a case control study of infertile women. Human Reproduction 16(10):2050-2055.

Signorile PG, Spugnini EP, Citro G, Viceconte R, Vincenzi B, Baldi F, Baldi A. (2012) Endocrine disruptors in utero cause ovarian damages linked to endometriosis. Frontiers in Bioscience (Elite Ed) 4:1724-30.

 

Fécondité et fertilité

Risque à la santé
Plus de femmes aujourd’hui ont de la difficulté à concevoir à cause d’une exposition à des substances à activité hormonale. En raison de la complexité de la reproduction chez les humains, il est souvent difficile de déterminer s’il y a véritablement augmentation du taux d’infertilité par âge. Il existe peu de données publiées sur les tendances relatives à la fécondité chez les humains; cependant, alors que les taux d’infertilité en Amérique du Nord sont demeurés stables, la demande de services de traitement de la stérilité s’est accrue, sans doute à cause de l’augmentation du nombre de femmes âgées de 35 ans et plus et de la tendance des femmes d’aujourd’hui à avoir des enfants à un âge plus avancé. En Suède, l’analyse des registres des naissances révèle que la population des femmes hypofertiles, définies comme les femmes qui ne deviennent pas enceintes après plus d’un an, a en fait régressé, passant de 12,7 % de la population générale en 1983 à 8,3 % en 1993. Il peut cependant exister des différences régionales, puisqu’on a constaté que le délai de conception était moins long chez les couples de Finlande que ceux du Royaume-Uni.

Le « délai de conception » est un outil efficace pour mesurer l’impact de substances exogènes sur la reproduction, des études ayant démontré que ce paramètre peut établir clairement une différence entre fumeurs et non-fumeurs. Ce paramètre mesure le temps qu’il faut à un couple pour concevoir après des relations non protégées, pour l’ensemble des sujets choisis selon un protocole basé sur la population, sans avoir à répartir les sujets selon qu’ils sont fertiles ou stériles.

Une étude prospective menée dans sept régions géographiques bien définies d’Europe a révélé des différences dans le délai de conception. Les taux de fécondité les plus élevés ont été observés dans le sud de l’Italie et le nord de la Suède, alors que c’est en Allemagne de l’Est que la fécondité est la plus faible. Même après correction en fonction des différences régionales dans la masse corporelle, la consommation de tabac, la fréquence des relations sexuelles et les maladies transmises sexuellement, les différences dans le délai de conception demeurent significatives, le délai le plus long étant observé à Paris et le plus court, à Rome.

Une autre démarche utile, outre l’étude du délai de conception, consiste à examiner la fécondité globale d’une population n’affichant aucune prédisposition à limiter les naissances. On a ainsi observé une diminution du taux de fécondité par âge chez les Huttériens, un groupe pourtant peu susceptible d’avoir modifié ses habitudes en matière de reproduction. Ces études de cohorte rétrospectives indiquent une diminution du nombre total de naissances, qui s’est amorcée avec la cohorte de 1931 à 1935 et s’est poursuivie dans les cohortes de naissance subséquentes. Ces données laissent croire à l’effet de facteurs exogènes quelconques, bien qu’aucun lien précis n’ait été établi avec des perturbateurs endocriniens.

Bien que l’exposition professionnelle soit souvent invoquée pour expliquer des effets externes sur la fécondité, un examen des études publiées n’a pas permis d’établir une tendance précise. Lors d’une de ces études, 281 femmes chez qui un diagnostic d’infertilité avait été posé ont été comparées à 216 femmes en post?partum, en regard de leur exposition à des produits chimiques. Un risque élevé d’infertilité a été observé chez les femmes ayant travaillé dans l’industrie agricole. Une autre étude récente sur l’exposition au formaldéhyde des femmes travaillant dans l’industrie du bois fait état d’un effet hautement significatif sur le délai de conception, y compris un effet apparent relié à la dose, des effets plus graves étant observés chez les personnes exposées à de plus fortes doses (c.-à-d., celles qui ne portaient pas de gants).

Plusieurs études épidémiologiques ont porté sur la fécondité et la fertilité des agriculteurs exposés à des pesticides. Citons entre autres une étude rétrospective menée auprès de 43 couples des Pays-Bas dont l’homme était producteur de fruits et chez qui 91 grossesses ont été rapportées entre 1978 et 1990. L’exposition aux pesticides a été déterminée à partir des données fournies par les répondants. Cette étude a révélé des effets nocifs liés à l’exposition aux pesticides, surtout apparents chez les hommes exposés à de fortes doses qui ont tenté de concevoir durant la saison des pulvérisations. L’incidence des couples ayant consulté un médecin pour des problèmes d’infertilité a aussi été beaucoup plus élevée dans le groupe exposé à de fortes doses. Le même groupe de chercheurs hollandais a entrepris une étude cas?témoins continue, visant à déterminer les expositions professionnelles et la qualité du sperme chez les couples consultant une clinique de traitement des problèmes d’infertilité. Chez les 899 hommes ayant fourni un échantillon de sperme, une association a été observée entre l’altération du sperme et l’exposition à des solvants aromatiques, mais aucune association avec l’exposition à des pesticides. Une autre étude, par contre, fait état de taux de fécondation nettement moindres chez des couples dont l’homme avait été exposé à des pesticides et qui s’étaient inscrits à un programme de fécondation in vitro. La correction des données en fonction de la consommation de tabac, de la consommation de caféine ou d’alcool ou d’autres expositions professionnelles du père ou de la mère a eu peu d’effet sur les liens observés. Par contre, une étude rétrospective auprès de 2 012 couples d’agriculteurs n’a révélé aucune association solide ou cohérente entre l’exposition à diverses catégories de pesticides et le délai de conception. De même, une vaste étude cas-témoins menée au Danemark et en France, sur l’exposition des travailleurs agricoles aux pesticides, n’a révélé aucun effet de l’exposition aux pesticides sur le délai de conception. Enfin, deux études majeures font état de résultats controversés quant au lien entre la consommation par les hommes de poisson de pêche sportive contenant des BPC et du mercure et le délai de conception.

Plusieurs sources de données distinctes corroborent la plausibilité biologique de l’hypothèse voulant que les produits chimiques à action hormonale peuvent altérer la fécondité. Des contaminants présents dans l’environnement, dont certains ont une activité hormonoïde, ont été décelés dans le liquide folliculaire ovarien et le plasma séminal de sujets inscrits à une clinique de traitement des problèmes de fertilité. De plus, des études réalisées sur des animaux ont révélé une diminution de la taille des portées chez les rongeurs, après administration de concentrations de plus en plus élevées de composés expérimentaux. Chez les rongeurs mâles, ces composés ont réduit la production quotidienne de spermatozoïdes et modifié la morphologie et la motilité des spermatozoïdes. D’après une évaluation de la fonction de reproduction fondée sur des études sur les mécanismes de régulation des rongeurs, les effets les plus probants sont liés à la qualité du sperme et à la prolongation de l’œstrus. On ne possède toutefois à ce jour aucune preuve concluante qu’un mécanisme d’action endocrinien serait en cause. Qui plus est, les doses requises pour provoquer des changements dans la fertilité des rongeurs sont supérieures à celles mesurées par les analyses contemporaines des résidus dans les tissus humains.

Les expériences sur les cultures tissulaires ont démontré que des substances à action hormonale peuvent altérer la stéroïdogenèse dans les cellules de la granulosa et les cellules de Leydig et modifier les interactions spermatozoïde-ovule. D’autres études ont révélé que certaines substances peuvent aussi avoir une incidence sur la qualité des ovocytes. Cependant, l’extrapolation de résultats obtenus in vitro à des animaux entiers puis à l’humain demeure difficile.

En résumé, l’association entre le délai de conception et les perturbations endocriniennes est hautement spéculative. Ceci est dû en partie à l’éventail complexe de facteurs qui sont susceptibles de modifier la reproduction normale chez les humains et de prolonger le délai de conception.

Liens Utiles
Attain Fertility: Could endocrine disruptors like BPA be disrupting your fertility?
http://attainfertility.com/article/bpa-toxin

Childbirth: Endocrine disruptors
http://www.achildbirth.com/endocrine-disruptors.shtml

Endocrine disruptors: The new enemies of fertility
http://pregnancy.doctissimo.com/getting-pregnant/conceiving/endocrine-disruptors-the-new-enemies-of-fertility.html

eIVF Network: Endocrine disruptors decrease fertility
http://eivf.net/blog/2013/02/05/endocrine-disruptors-decrease-fertility/

Global IVF: Environmental Toxins and Fertility
http://globalivf.com/2013/02/19/environmental-toxins-and-fertility/

Human fertility under attack: From research to action on phthalates and endocrine disruptors
http://www.youtube.com/watch?v=W4yQtRuzkOI

Lectures Supplémentaires
Balabanič D, Rupnik M, Klemenčič AK. (2011) Negative impact of endocrine-disrupting compounds on human reproductive health. Reproduction, Fertility, and Development 23(3):403-416.

Caserta D, Bordi G, Ciardo F, Marci R, La Rocca C, Tait S, Bergamasco B, Stecca L, Mantovani A, Guerranti C, Fanello EL, Perra G, Borghini F, Focardi SE, Moscarini M. (2013) The influence of endocrine disruptors in a selected population of infertile women. Gynecological Endocrinology 29(5):444-447.

Chen, A. and Rogan, W.J. (2003) Nonmalarial infant deaths and DDT use for malaria control. Emerging Infectious Diseases 9(8):960-964.

Cohn BA, Cirillo PM, Wolff MS, Schwingl PJ, Cohen RD, Sholtz RI, Ferrara A, Christianson RE, van den Berg BJ, Siiteri PK. (2003) DDT and DDE exposure in mothers and time to pregnancy in daughters. The Lancet 361(9376):2205-2206.

Cooper GS, Savitz DA, Milikan R, Chiu Kit T. (2002) Organochlorine exposure and age at natural menopause. Epidemiology 13(6):729-733.

Cooper GS, Klebanoff MA, Promislow J, Brock JW, Longnecker MP. (2005) Polychlorinated biphenyls and menstrual cycle characteristics. Epidemiology 16(2):191-200.

Dewalque L, Charlier C. (2012) Masculine fertility threatened by the presence of endocrine disruptors in environment? Revue Medicale de Liege 67(5-6):243-249.

Ehrlich S, Williams PL, Missmer SA, Flaws JA, Berry KF, Calafat AM, Ye X, Petrozza JC, Wright D, Hauser R. (2012) Urinary bisphenol A concentrations and implantation failure among women undergoing in vitro fertilization. Environmental Health Perspective 120(7):978-983.

Eskenazi B, Warner M, Mocarelli P, Samuels S, Needham LL, Patterson Jr, DG, Lippan S, Vercellini P, Gerthoux PM, Brambilla P, Olive D. (2002) Serum dioxin concentrations and menstrual cycle characteristics. American Journal of Epidemiology 156(4):383-392.

Farr SL, Cooper GS, Cai J, Savitz DA, Sandler DP. (2004) Pesticide use and menstrual cycle characteristics among premenopausal women in the agricultural health study. American Journal of Epidemiology 160(12):1194-1204.

Foster WG, Neal MS, Han MS, Dominguez MM. (2008) Environmental contaminants and human infertility: hypothesis or cause for concern? Journal of Toxicology and Environmental Health B Critical Reviews 11(3-4):162-176.

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Avortement spontané

Risque à la santé
L'exposition des femmes ou des hommes à certains produits chimiques présents dans l'environnement pourrait provoquer des avortements spontanés.
L'avortement spontané se définit comme la perte d'un foetus pesant moins de 500 grammes, avant la 20e semaine de gestation calculée à partir du premier jour des dernières menstruations. Durant le premier trimestre de la grossesse, les aberrations chromosomiques sont la principale cause connue d'avortement spontané. Au deuxième trimestre, l'avortement spontané est souvent dû à des anomalies utérines. Les facteurs de risque incluent l'âge avancé de la mère, le nombre de naissances préalables, l'âge avancé du père, l'exposition à des solvants avant la conception, ainsi que le soulèvement de lourdes charges par la mère. Parmi les autres facteurs connus pour causer l'avortement spontané, mentionnons l'exposition à des agents thérapeutiques comme la chimiothérapie, la radiothérapie et les anesthésiques. L'exposition au tabac et à l'éthanol - seule ou combinée - a aussi une incidence, tout comme l'abus de substances psychoactives liées à la cocaïne et autres drogues auquel on associe des effets foetotoxiques. Enfin, l'exposition du père à des substances toxiques jouerait également un rôle dans l'étiologie de l'avortement spontané, selon l'un des deux mécanismes suivants : (1) effets directs sur les cellules germinales ou (2) effets indirects dus à la transmission de la substance toxique à la mère et au foetus par le biais du liquide séminal ou à l'exposition de la mère et du foetus à la maison, par l'entremise du père.

On estime que l'incidence des avortements spontanés est de 50 % de toutes les grossesses, cette estimation étant basée sur l'hypothèse voulant qu'un grand nombre de grossesses se soldent par un avortement spontané sans qu'il n'y ait de signes cliniques. Une étude a été faite pour calculer la fréquence des avortements spontanés en Ontario, à partir des données sur les hospitalisations dans l'ensemble des hôpitaux de l'Ontario, entre 1979 et 1984; cette étude a révélé que la fréquence des avortements spontanés cliniquement déclarés s'est maintenue entre 6,8 et 7,2 % durant cette période. Plusieurs comtés ontariens ont toutefois enregistré des taux régulièrement élevés, sans que ce phénomène ne puisse être expliqué. Ces données portent à croire que, dans l'ensemble, l'avortement spontané n'est pas en hausse, du moins en Ontario, mais elles indiquent également qu'il pourrait y avoir des effets régionaux dont il faudrait chercher à déterminer la cause. Cependant, comme elles sont basées sur les admissions dans les hôpitaux et que la majorité des femmes qui subissent un avortement spontané ne sont pas hospitalisées, ces données sous-estiment le taux réel de fausses couches cliniquement reconnues. Les taux auto?déclarés d'avortements spontanés se situent entre 10 et 20 %; il est probable, toutefois, que la déclaration des avortements, et surtout des avortements précoces, dépend de la connaissance qu'a la femme de son cycle menstruel.

Des données indiquent que les pesticides organochlorés et ceux du groupe des carbamates traversent le placenta et pourraient causer la mort du foetus. Selon une autre étude menée en Inde, un risque élevé d'avortement spontané et de mortinaissance a été observé chez les femmes de travailleurs exposés à des pesticides organochlorés. De même, une étude réalisée auprès de couples vivant et travaillant sur des exploitations agricoles de l'Ontario a révélé un taux accru de fausses couches lorsque certains pesticides (atrazine, glyphosate, 2,4-D, 2,4-DB, MCPA, carbaryl, thiocarbamates et insecticides) avaient été appliqués durant les trois mois précédant la conception. Parmi les pesticides associés à un risque accru de fausse couche si l'exposition se produit durant le premier trimestre de grossesse, mentionnons l'atrazine, le dicamba et le 2,4-D. Plusieurs études font également état d'un risque plus élevé de fausses couches dans certaines catégories professionnelles associées à l'agriculture (p. ex., les jardiniers, les travailleurs de serre et les vétérinaires). D'autres femmes, qui ont été exposées à l'hexachlorure de benzène (HCB) durant l'enfance et qui ont par la suite souffert de porphyrie cutanée tardive sévère, sont suivies depuis environ 40 ans; chez bon nombre de ces femmes encore vivantes, on décèle toujours la présence de résidus de ce composé. Or l'examen des effets sur la reproduction chez ces femmes a révélé une conclusion imprévue, c'est?à?dire un lien entre des taux sériques élevés de HCB et des taux élevés d'avortement spontané. Par contre, une autre étude, menée cette fois-ci au Michigan, n'a pu établir de lien entre la contamination des aliments par le polybromobiphényle au milieu des années 70 et l'avortement spontané. Des taux sanguins de plomb, de faibles à modérés, ont aussi été liés à des risques accrus d'avortement spontané et d'autres métaux lourds, notamment le mercure, pourraient aussi être foetotoxiques. En outre, certaines données laissent croire que les femmes exposées à des substances élaborées par les moisissures des céréales - dont certaines de ces substances sont hautement oestrogéniques - présentent deux fois plus de risque d'avortement spontané et aussi de cancers oestrogéno-dépendants. Une autre étude n'a établi aucun lien entre l'exposition du père au pétrole et à des produits pétroliers et une augmentation du risque d'avortement spontané. Par contre, l'exposition professionnelle, tant chez la mère que le père, à des solvants organiques a été associée à un risque accru de fausse couche. Ensemble, ces données portent à croire que l'avortement spontané est lié à la profession, à l'exposition à des contaminants et au niveau d'exposition. Certaines données indiquent également que les facteurs de risque diffèrent, selon que l'avortement spontané est précoce (< 12 semaines) ou plus tardif (entre 12 et 19 semaines).

Un certain nombre de rapports font état de taux décelables de contaminants chimiques dans le sérum humain et le liquide des follicules De Graaf, respectivement chez les femmes enceintes et non enceintes. Des contaminants tels les herbicides, le plomb, le mercure, des dioxines, des médicaments et des sous?produits de la fumée de tabac ont aussi été mesurés dans le liquide séminal. Ces données semblent indiquer la présence de substances potentiellement toxiques dans l'organisme qui, dans certains cas, pourraient atteindre des concentrations suffisantes dans les tissus-cibles pour induire des effets indésirables. Lors d'une de ces études, l'administration de HCB a provoqué une baisse du taux de progestérone sérique durant la phase lutéale du cycle menstruel, chez le macaque de Buffon - ce phénomène reste inexpliqué, mais une diminution du métabolisme des stéroïdes dans les ovaires pourrait être en cause. Par ailleurs, la persistance de cette substance chimique dans les graisses pourrait expliquer l'effet observé sur de nombreuses années. Plusieurs études in vitro ont démontré que des contaminants présents dans l'environnement, par exemple le HCB, des BPC, des dioxines et le DDE, modifient les enzymes des hormones stéroïdes qui interviennent à la fois dans la production et le métabolisme des stéroïdes gonadiques.

Bien qu'aucune des études précitées n'ait établi de rapport de causalité entre l'exposition à des pesticides et à des contaminants environnementaux, ni précisé les mécanismes en cause, un certain nombre de pesticides ont des effets oestrogéniques ou anti-progestatifs connus. Des taux élevés d'oestrogène peuvent être toxiques pour le produit de conception avant l'implantation et ainsi provoquer la mort précoce du foetus. On sait par exemple que de fortes doses d'oestrogènes - que l'on pense à la " pilule du lendemain " - peuvent être administrées pour prévenir l'implantation après des relations sexuelles non protégées. La progestérone, quant à elle, est essentielle à l'implantation et à la poursuite de la grossesse chez la femme. Donc, les composés qui nuisent à la production de progestérone, qui en augmentent le métabolisme ou qui en bloquent l'effet suscitent un grand intérêt. Le fait d'entraver la production de progestérone par l'élimination du corps jaune, ou de nuire à l'action de la progestérone par l'administration d'un anti-progestatif comme la mifépristone (RU-486), peut entraîner un avortement spontané. Ces observations laissent entrevoir des mécanismes par lesquels des produits chimiques présents dans l'environnement pourraient, en théorie, provoquer un avortement; cependant, les doses requises pour causer un avortement spontané viennent mettre en doute la probabilité que l'exposition aux produits chimiques présents en faibles concentrations dans l'environnement puisse avoir un effet, à moins que le produit chimique ne persiste dans l'organisme.

Il ne fait aucun doute que le risque d'avortement spontané est plus élevé lorsqu'il y a exposition à de fortes concentrations, comme le démontrent les données pour certains groupes professionnels. Les données actuelles comportent toutefois de grandes lacunes quant à savoir si l'exposition aux substances chimiques présentes dans l'environnement a une incidence sur l'avortement spontané dans la population en général.

Liens Utiles
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http://www.aafp.org/afp/2005/1001/p1243.html

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Lectures Supplémentaires
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Sex-ratio

Risque à la santé
Depuis plusieurs décennies, on observe une diminution du nombre de naissances masculines par rapport aux naissances féminines, en Amérique du Nord et ailleurs dans le monde. On ignore toujours la cause de ce phénomène, mais on croit que l'exposition à des produits chimiques présents dans l'environnement pourrait y contribuer. Le sex-ratio se calcule en divisant le nombre de naissances d'enfants mâles vivants par le nombre total de naissances au cours d'une période donnée. Bien qu'on connaisse mal les facteurs qui modifient le sex-ratio, des données mettent clairement en cause des facteurs externes que l'on peut regrouper en trois catégories, soit les facteurs médicaux, professionnels et environnementaux.

Les facteurs médicaux connus ou proposés, pour expliquer la diminution de la proportion d'enfants de sexe masculin, incluent l'âge plus élevé du père et de la mère, la fertilisation in vitro, le déclenchement de l'ovulation, le lymphome non hodgkinien, l'hépatite et la sclérose en plaques. Les hommes qui souffrent du cancer des testicules ont également tendance à engendrer davantage d'enfants de sexe féminin que les hommes en général.

Une étude menée auprès des enfants nés entre 1978 et 1990 aux Pays-Bas a révélé une augmentation du nombre d'enfants de sexe féminin dans les familles où le père avait été exposé à des pesticides au travail. Parmi les autres expositions professionnelles associées à une modification du sex-ratio, mentionnons les emplois dans le secteur de l'aluminium à titre de " régleur d'anodes de carbone ", de " régleurs d'anodes " ou de " préposés au remplacement des anodes de carbone ", ainsi que l'exposition à des gaz anesthésiques usés.

Des changements dans le sex-ratio ont aussi été signalés à la suite du rejet accidentel de dioxines dans l'environnement, à Seveso en Italie. Bien que ces données semblent indiquer un lien entre l'exposition à un contaminant environnemental et la modification du sex-ratio à la naissance, il convient de faire preuve de prudence en interprétant ce rapport, en raison de la taille relativement faible de l'échantillon. Qui plus est, cette observation n'a pas été confirmée puisqu'aucune autre donnée ne fait état d'une modification du sex-ratio chez les enfants d'autres populations exposées à des dioxines.

Le sex-ratio au Canada, aux États-Unis, au Danemark et aux Pays-Bas est en baisse depuis 20 à 30 ans. Des changements similaires ont également été rapportés dans d'autres pays, mais ces données doivent être interprétées avec prudence, étant donné la petite taille de l'échantillon.

Bien qu'une étude réalisée aux Pays-Bas fasse état d'une tendance à la baisse du sex?ratio, d'autres études indiquent au contraire une tendance en faveur d'une hausse du sex-ratio en Italie, en Grèce et aux Pays-Bas. Selon une analyse de régression des tendances temporelles observées aux États-Unis entre 1969 et 1995, le sex-ratio des naissances vivantes a fortement diminué parmi la population de race blanche durant cette période de 27 ans (OR = 0,9935; IC à 95 % = 0,9919 - 0,9952). En revanche, le sex?ratio a fortement progressé dans la population noire, durant cette même période (OR = 1,0208; IC 95 % = 1,0162 - 1,0254). Enfin, d'autres données laissent croire que les changements dans le sex-ratio précéderaient la contamination de l'environnement par des produits chimiques industriels.

Des études sur des aninaux montrent une modification du sex-ratio chez les animaux traités avec divers composés expérimentaux. Cependant, bien que les données indiquent un changement dans le sex?ratio des descendants, ces études ne fournissent aucune précision sur le mécanisme qui pourrait être en cause.

La documentation contient très peu d'information sur les facteurs qui influent sur le sex-ratio. Deux hypothèses distinctes donnent un aperçu limité du ou des mécanisme(s) qui auraient une incidence sur le sex-ratio chez les animaux. Selon la première hypothèse, le taux de développement du produit de conception varie selon le sexe génétique, et les intervalles plus courts entre les divisions cellulaires rend les cellules plus sensibles à l'effet des substances toxiques; donc, le foetus mâle qui croît plus rapidement serait plus sensible aux changements létaux ce qui, en bout de ligne, aura une incidence sur le sex-ratio. Deuxième hypothèse, la position du foetus de sexe féminin chez la souris, durant la gestation (selon une comparaison basée entre deux mâles et deux femelles), a une incidence sur le sex-ratio des descendants. Ces données suggèrent que des facteurs hormonaux durant la gestation ont une incidence sur le sex-ratio des descendants lorsque ceux-ci commencent à avoir des portées. Précisons toutefois que le ou les mécanisme(s) à la base de ces changements n'ont pas été étudiés, et les deux hypothèses restent à être évaluées en conditions

Bien que les données indiquent une diminution du nombre de naissances masculines dans certaines régions, les rapports sur cette question sont contradictoires, certains n'indiquant aucun changement alors que d'autres font état d'effets contraires selon la race. Qui plus est, en l'absence d'un mécanisme biologique plausible pour expliquer les effets observés, la conclusion générale qui se dégage est que les données établissant un lien entre l'exposition à des contaminants environnementaux et la modification du sex-ratio demeurent pour l'instant très faibles.

Liens Utiles
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Sex Ratio and the Environment
http://ephtracking.cdc.gov/showRbSrEnv.action

Encyclopedia of Earth: Endocrine disrupting chemicals and gender
http://www.eoearth.org/article/Endocrine_disrupting_chemicals_and_gender

Minnesota Department of Health (US)-Sex Ratio: Facts & Figures
https://apps.health.state.mn.us/mndata/rep_ratio

United Nations Environment Programme (UNEP): State of the science of endocrine disrupting chemicals – 2012. Chapter 2.4 Endocrine disrupting chemicals and sex ratio in humans and wildlife

http://www.unep.org/hazardoussubstances/Portals/9/EDC/SOS%202012/EDC%20report%20Ch2-2.4.pdf

Lectures Supplémentaires
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Cancer des testicules

Risque à la santé
L'incidence du cancer des testicules n'a cessé de progresser dans les pays occidentaux au cours des 40 à 50 dernières années. Malgré les incertitudes qui persistent quant à l'étiologie de ce cancer, on possède suffisamment de données pour formuler l'hypothèse d'un lien avec les modulateurs endocriniens. Le cancer des testicules est rare. Son taux d'incidence ajusté selon l'âge est de 4,2 pour 100 000 au Canada, ce qui ne représente que 1,1 % de tous les néoplasmes malins chez les Canadiens. Malgré cette faible incidence, le cancer des testicules est la forme de cancer la plus répandue chez les jeunes hommes de 25 à 34 ans. L'incidence varie toutefois considérablement en fonction de la race, les taux étant environ trois fois plus élevés chez les hommes de race blanche que chez les Afro-américains.

Depuis le milieu du XXe siècle, le taux d'incidence du cancer des testicules est en hausse dans bon nombre de pays occidentaux, y compris au Canada, aux États-Unis, dans les pays nordiques et en Grande-Bretagne, et la progression a été particulièrement rapide dans les pays d'Europe de l'Est, notamment en Slovénie. Les pays qui tiennent un registre du cancer depuis suffisamment longtemps, comme le Danemark, compilent des données sur cette tendance depuis la première moitié du XXe siècle. Malgré la progression du cancer des testicules dans bien des pays occidentaux, l'incidence corrigée selon l'âge de ce cancer demeure faible dans toutes les populations du monde, les taux les plus faibles s'observant parmi les populations asiatiques, chez les Afro-américains et chez les populations noires en général. Au Danemark, le taux d'incidence est de 8 pour 100 000, mais il n'est que de 1 pour 100 000 au Japon, en Chine et chez les Afro-américains. Bien que l'incidence accrue de cancer des testicules soit une importante cause de morbidité chez les jeunes hommes, le cancer des testicules est un des néoplasmes solides qui présentent les meilleurs taux de guérison. Le taux de survie après cinq ans est ainsi passé de 63 % à plus de 90 % au cours des 30 dernières années. Le taux de létalité s'établit actuellement entre 10 et 15 % et, même dans les cas avec métastases, le taux de guérison peut atteindre jusqu'à 80 %.

On connaît mal l'étiologie du cancer des testicules. La plupart des facteurs de risque connus sont reliés à des phénomènes in utero, notamment la cryptorchidie ou non-descente des testicules, les carcinomes in situ et l'exposition aux œstrogènes in utero. Ces facteurs de risque laissent supposer que l'exposition à des hormones, et plus particulièrement à des œstrogènes in utero, pourrait avoir une incidence sur le risque de cancer des testicules. La nature exacte du lien entre l'exposition aux œstrogènes et le cancer des testicules demeure toutefois imprécise. Selon certains, l'exposition à des taux élevés d'œstrogènes in utero provoquerait la formation de carcinomes in situ qui semblent être un précurseur du cancer des testicules. D'autres associations entre l'exposition aux œstrogènes et le cancer des testicules sont basées sur l'augmentation du risque qui a été associée aux nausées durant la grossesse causées par les taux élevés d'œstrogènes endogènes, à l'exposition au DES ainsi qu'à la prise d'hormones diverses durant la grossesse. Les taux d'œstrogènes endogènes chez la mère sont également plus élevés lors des premières grossesses que des grossesses ultérieures; de fait, plusieurs études ont démontré que le risque de cancer des testicules est moins élevé chez les enfants de mères ayant eu plusieurs enfants que chez les enfants de sexe masculin nés de mères nullipares. Des études sur des jumeaux ont aussi révélé que les taux d'hormones chez la mère sont plus élevés dans les cas de grossesses gémellaires dizygotes que monozygotes - le risque de cancer des testicules est donc plus élevé pour les jumeaux dizygotes que monozygotes. Enfin, la consommation de tabac par la mère pourrait offrir une protection contre le cancer des testicules, en accélérant peut-être la vitesse de renouvellement des œstrogènes chez les fumeuses. Il semble donc que les œstrogènes jouent un rôle important dans l'étiologie du cancer des testicules, et cet aspect mérite d'être étudié plus à fond.

Les tumeurs à cellules germinales testiculaires sont une entité cytogénétique bien connue. Ces tumeurs sont de type triploïde quant au nombre de chromosomes et elles se caractérisent par des gains chromosomiques précis aux chromosomes 7, 8, 12, 21 et X et des pertes chromosomiques spécifiques aux chromosomes 11, 13 et 18. Une altération génétique non aléatoire a été localisée au niveau de l'isochromosome 12p. Des études ont en outre révélé que 80 % des tumeurs testiculaires ont une ou plusieurs copies de i(12p); il semble donc que l'isochromosome 12p soit l'aberration chromosomique structurale récurrente de ces tumeurs. Selon les estimations, 33,4 % de tous les cas de cancer des testicules se manifestent chez des personnes qui présentent le génotype malin, en présumant que ce caractère soit récessif.
Parmi les autres facteurs de risque du cancer des testicules qui ont été étudiés, mentionnons la profession, l'exposition à des produits chimiques, la radioexposition, la situation socio-économique et le régime alimentaire. Des études récentes examinant le lien entre le risque de cancer des testicules et le régime alimentaire ont mis en cause les produits laitiers. En plus des matières grasses, des protéines et du calcium, le lait et les produits laitiers contiennent de grandes quantités d'hormones sexuelles féminines, comme les œstrogènes et la progestérone, dont la présence est due au fait que le lait est obtenu de vaches gravides. Enfin, un risque sensiblement élevé de cancer des testicules a aussi été associé à l'exposition au polychlorure de vinyle, bien que ce lien reste à confirmer.

Les cancers des testicules qui se manifestent chez les humains sont souvent précédés de la formation de cellules germinales intratubulaires atypiques désignées CIS (carcinome in situ). Cette manifestation est par contre extrêmement rare chez les animaux de laboratoire, ce qui fait qu'on ne disposait jusqu'à récemment d'aucun modèle animal expérimental pouvant fournir, par extrapolation, des données applicables aux humains. Des lésions de type CIS ont toutefois été induites chez des lapins exposés in utero ou en très bas âge aux substances toxiques octylphénol, p,p'-DDT/DDE ou zéranol. Ces résultats laissent croire à la pertinence potentielle du lapin comme modèle pour l'étude de ce type de cancer chez les humains. Cependant, il n'existe toujours pas de modèles animaux validés pour l'étude des tumeurs à cellules germinales (testiculaires) observées chez l'homme.

Malgré l'absence de données directes chez les humains, les substances chimiques d'origine anthropique peuvent contribuer à la pathogenèse du cancer des testicules, par l'action œstrogénique ou anti-androgénique des hormones sur les testicules. Cependant, on ignore toujours quelles substances sont en cause, parmi les composés chimiques à action hormonale présents dans l'environnement, et on ne sait rien non plus de leurs mécanismes d'action, ni des risques de cancer qui y sont associés.

Bien que l'étiologie du cancer des testicules demeure inconnue, bon nombre des facteurs de risque laissent supposer un mécanisme hormonal. On ne possède toujours pas de données directes qui établissent un lien entre les perturbateurs endocriniens chimiques, présents dans l'environnement, et le risque de cancer des testicules. De même, aucune étude n'a encore examiné le lien entre les substances œstrogéniques ou anti-androgéniques et le cancer des testicules. Enfin, l'absence de modèle animal approprié fait qu'il demeure impossible de tirer des conclusions définitives sur le rôle des substances chimiques à action hormonale, présentes dans l'environnement, dans le risque de cancer des testicules.

Liens Utiles
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Canadian Cancer Society: Testicular cancer
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Mayo Clinic: Testicular cancer
http://www.mayoclinic.com/health/testicular-cancer/DS00046

National Cancer Institute (NCI): Testicular cancer
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National Health Service (UK): Testicular cancer - Causes
http://www.nhs.uk/Conditions/Cancer-of-the-testicle/Pages/Causes.aspx

Testicular Cancer Canada
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http://www.testicularcancersociety.org/?gclid=CKX54MzX_bcCFWrNOgodnQcA_A

Lectures Supplémentaires
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Hardell L, van Bavel B, Lindström G, Carlberg M, Dreifaldt AC, Wijkström H, Starkhammer H, Eriksson M, Hallquist A, Kolmert T. (2003) Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene and chlordanes in mothers to men with testicular cancer. Environmental Health Perspectives 111(7):930-934.

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Nori F, Carbone P, Giordano F, Osborn J, Figà-Talamanca I. (2006) Endocrine-disrupting chemicals and testicular cancer: a case-control study. Archives of Environmental and Occupational Health 61(2):87-95.

Ohlson CG, Hardell L. (2000) Testicular cancer and occupational exposures with a focus on xenoestrogens in polyvinyl chloride plastics. Chemosphere 40(9-11):1277-1282.

Vega A, Baptissart M, Caira F, Brugnon F, Lobaccaro JM, Volle DH. (2012) Epigenetic: a molecular link between testicular cancer and environmental exposures. Frontiers in Endocrinology 3:150 doi:10.3389/fendo.2012.00150.

 

Cancer de l’ovaire

Risque à la santé
Bien que l’on connaisse mal l’étiologie du cancer de l’ovaire, des données semblent établir un lien possible entre l’exposition à des substances présentes dans l’environnement et le risque de cancer de l’ovaire.

Le cancer de l’ovaire est le cinquième cancer le plus diagnostiqué (représentant 4 % de tous les nouveaux cas de cancer) et la cinquième cause de décès liée au cancer (représentant près de 5 %) chez les Canadiennes. Nos connaissances des facteurs de risque du cancer de l’ovaire s’appuient principalement sur des facteurs liés aux fonctions hormonales et à la reproduction, notamment la nulliparité, l’âge avancé à la ménopause, les antécédents familiaux de cancer de l’ovaire et du sein, ainsi que la consommation peu fréquente de contraceptifs oraux. Les études épidémiologiques, les expériences sur des animaux et les essais de fixation aux récepteurs laissent croire que les tumeurs malignes de l’ovaire pourraient être hormonodépendantes et être reliées à des facteurs endocriniens. Cette hormonodépendance du cancer de l’ovaire a mené à la formulation d’une hypothèse selon laquelle des composés œstrogéniques exogènes pourraient jouer un rôle dans l’étiologie de ce cancer. Aujourd’hui encore, des pesticides ayant des effets perturbateurs sur le système endocrinien sont utilisés – légalement ou illégalement – dans différents pays, notamment des composés organochlorés et organophosphorés, des composés à base d’arsenic et de mercure, des herbicides à base d’acide phénoxy, l’atrazine et les dithiocarbamates. Les recherches scientifiques menées à ce jour semblent établir un lien entre l’atrazine et le cancer de l’ovaire.

Au fil des ans, les taux d’incidence du cancer de l’ovaire et de mortalité due à ce cancer sont demeurés relativement stables, si ce n’est une légère baisse du taux de mortalité. Les quelque 2 600 nouveaux cas et 1 500 décès dus à ce cancer, qui sont recensés chaque année, font du cancer de l’ovaire la principale cause de décès dû à des cancers gynécologiques au Canada. Ce cancer frappe principalement les femmes âgées et d’âge moyen. Les taux d’incidence les plus élevés sont observés en Amérique du Nord et en Europe du Nord et le taux de mortalité due au cancer de l’ovaire s’est accru chez les femmes âgées de 65 ans et plus, a cours des 40 dernières années. L’incidence de ce cancer augmente avec l’âge; il est relativement rare chez les femmes de moins de 30 ans, ce cancer étant diagnostiqué chaque année chez seulement 1,5 femme pour 100 000 dans le groupe des 20 à 30 ans, mais la proportion atteint 49 pour 100 000 dans le groupe des 60 à 69 ans.

L’étiologie du cancer de l’ovaire demeure largement inexpliquée. La plupart des facteurs de risque connus sont liés à la reproduction. Plusieurs études cas?témoins ont établi un lien entre la diminution du risque de cancer épithélial de l’ovaire et la grossesse, l’allaitement et la prise de contraceptifs oraux. Ceci a fait naître l’hypothèse de l’ovulation incessante, selon laquelle les facteurs qui suppriment l’ovulation pourraient réduire le risque de cancer de l’ovaire (Franceschi, 1989). Selon une étude cas?témoins multicentres basée sur la population, le risque relatif de cancer épithélial de l’ovaire a été estimé à 0,5 (intervalle de confiance à 95 % variant de 0,5 à 0,7) pour les femmes ayant déjà pris des contraceptifs oraux. On a estimé à 34 % la réduction du risque lors de la prise de contraceptifs oraux, quelle que soit la durée, ce pourcentage augmentant à 70 % lors de la prise de contraceptifs pendant six ans et plus. Plusieurs chercheurs ont toutefois formulé l’hypothèse voulant que l’exposition à des produits toxiques présents dans l’environnement, tels les pesticides et les herbicides, pourrait être liée au cancer de l’ovaire, un certain nombre d’études établissant un lien entre le cancer de l’ovaire et l’exposition à l’herbicide triazine. Une autre étude cas?témoins menée par Donna (1989) a révélé que le risque de cancer épithélial de l’ovaire était de deux à trois fois plus élevé chez les femmes qui avaient été exposées à des herbicides à base de triazine que chez les sujets non exposés. Une association entre l’atrazine et les tumeurs de l’ovaire a aussi été observée dans deux études italiennes (Donna et al., 1984, 1989). Par ailleurs, deux études épidémiologiques semblent indiquer que l’atrazine pourrait avoir un effet cancérogène chez les humains. Mis à part les herbicides dérivés de l’acide phénoxy, l’atrazine est l’herbicide le plus répandu à l’échelle mondiale (Short et Colborn, 1999), celui-ci étant utilisé dans la culture du maïs, des fruits, des légumes et du raisin de vinification. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC, 1999) a classé l’atrazine parmi les substances potentiellement cancérogènes pour les humains.

Selon une étude réalisée par Wetzel et al., l’administration d’une forte dose d’atrazine à des rates Sprague-Dawley a eu pour effet de prolonger le cycle œstral et d’augmenter le nombre de jours des chaleurs; combiné à l’administration d’œstrogènes, ce traitement a en outre entraîné la formation plus précoce de tumeurs mammaires (Wetzel et al., 1994). L’atrazine est un composé génotoxique qui provoque des changements dans l’ADN de certaines cellules et qui augmente la formation de tumeurs mammaires chez les rates (mais non les souris) traitées par voie orale.

On connaît mal les causes du cancer de l’ovaire; cependant, un certain nombre de facteurs ont été associés à une augmentation ou à une diminution du risque d’en être atteinte. Des études épidémiologiques, des expériences réalisées sur des animaux et des études sur la fixation aux récepteurs indiquent que les ovaires normaux et bon nombre de tumeurs malignes des ovaires sont hormonodépendants et reliés à des facteurs endocriniens. Cette association entre le cancer de l’ovaire et des substances endogènes ou à action hormonale ont mené certains à formuler l’hypothèse que des composés exogènes présents dans l’environnement pourraient accroître le risque de ce cancer.

Bien que les données établissant un lien entre le cancer de l’ovaire et les toxines présentes dans l’environnement soient limitées, il s’agit d’une question importante qui devra être envisagée dans les études futures sur cette forme de cancer.

Liens Utiles
American Cancer Society: Ovarian cancer
http://www.cancer.org/cancer/ovariancancer/index

Canadian cancer Society: Ovarian cancer
http://www.cancer.ca/en/cancer-information/cancer-type/ovarian/overview/?region=on

Mayo Clinic: Ovarian cancer
http://www.mayoclinic.com/health/ovarian-cancer/DS00293

National Cancer Institute (NCI): Ovarian cancer
http://www.cancer.gov/cancertopics/types/ovarian

National Health Service (UK): Ovarian cancer
http://www.nhs.uk/Conditions/Cancer-of-the-ovary/Pages/Introduction.aspx

Ovarian Cancer Canada
http://www.ovariancanada.org/

Ovarian Cancer National Alliance
http://www.ovariancancer.org/about-ovarian-cancer/

Lectures Supplémentaires
Donna A, Betta PG, Robutti F, Crosignani P, Berrino F, Bellingeri D. (1984) Ovarian mesothelial tumors and herbicides: a case-control study. Carcinogenesis 5(7):941-942.

Donna A, Crosignani P, Robutti F, Betta PG, Bocca R, Mariani N, Ferrario F, Fissi R, Berrino F. (1989) Triazine herbicides and ovarian epithelial neoplasms. Scandinavian Journal of Work, Environment and Health 15(1):47-53.

Franceschi S. (1989) Reproductive factors and cancers of the breast, ovary and endometrium. European Journal of Cancer and Clinical Oncology 25(12):1933-43.

Hall JM, Korach KS. (2012) Endocrine disrupting chemicals promote the growth of ovarian cancer cells via the ER-CXCL12-CXCR4 signaling axis. Molecular Carcinogenesis doi:10.1002/mc.21913

Hwang KA, Kang NH, Yi BR, Lee HR, Park MA, Choi KC. (2013) Genistein, a soy phytoestrogen, prevents the growth of BG-1 ovarian cancer cells induced by 17β-estradiol or bisphenol A via the inhibition of cell cycle progression. International Journal of Oncology 42(2):733-740.

Hwang KA, Park SH, Yi BR, Choi KC. (2011) Gene alterations of ovarian cancer cells expressing estrogen receptors by estrogen and bisphenol a using microarray analysis. Laboratory Animal Research 27(2):99-107.

IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Human. (1999) World Health Organization International Agency for Research on Cancer, Vol. 73. Lyon, France. pp. 59-113.   

Kang NH, Hwang KA, Kim TH, Hyun SH, Jeung EB, Choi KC. (2012) Induced growth of BG-1 ovarian cancer cells by 17β-estradiol or various endocrine disrupting chemicals was reversed by resveratrol via downregulation of cell cycle progression. Molecular Medicine Reports 6(1):151-156.

Koifman S, Koifman RJ, Meyer A. (2002) Human reproductive system disturbances and pesticide exposure in Brazil. Cadernos de Saude Publica 18(2):435-445.

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Salehi F, Dunfield L, Phillips KP, Krewski D, Vanderhyden BC. (2008) Risk factors for ovarian cancer: an overview with emphasis on hormonal factors. Journal of Toxicology and Environmental Health B Critical Reviews 11(3-4):301-321.

Shields T, Gridley G, Moradi T, Adami J, Plato N, Dosemeci M. (2002) Occupational exposures and the risk of ovarian cancer in Sweden.  American Journal of Industrial Medicine 42(3):200-213.

Short P, Colborn T. (1999) Pesticide use in the U.S. and policy implications: a focus on herbicides. Toxicology and Industrial Health 15(1-2):240-275.

Wetzel LT, Luempert LG 3rd, Breckenridge CB, Tisdel MO, Stevens JT, Thakur AK, Extrom PJ, Eldridge JC. (1994) Chronic effects of atrazine on estrus and mammary tumor formation in female Sprague-Dawley and Fischer 344 rats. Journal of Toxicology and Environmental Health 43(2):169-82.

 

Cancer de la prostate

Risque à la santé
L'exposition des humains à des substances chimiques à action hormonale contribue à la hausse du taux de cancer de la prostate. Le cancer de la prostate est une maladie androgéno-dépendante qui est rare avant l'âge de 50 ans, mais dont le taux d'incidence augmente fortement chez les personnes plus âgées. On estime que le risque à vie de souffrir du cancer de la prostate est de 11 % et que la probabilité de mourir de cette maladie est de 3,6 %. Selon les estimations, 189 000 nouveaux cas de cancer de la prostate et 30 200 décès dus à ce cancer seront dénombrés aux États-Unis, en 2002. C'est en outre chez les Américains de race noire que les taux d'incidence et de mortalité liés à ce type de cancer sont les plus élevés au monde. Comme l'ont démontré des études sur les grappes familiales, les facteurs génétiques à eux seuls expliquent moins de 10 % des cas de cancer de la prostate.

Depuis 1970 environ, les taux d'incidence du cancer de la prostate ont fortement augmenté dans plusieurs pays. L'introduction et l'usage répandu du test sanguin de dosage du PSA (antigène prostatique spécifique) - lequel favorise un dépistage précoce du cancer de la prostate - expliqueraient la forte hausse du taux d'incidence du cancer de la prostate observée à la fin des années 80. Le taux de mortalité due au cancer de la prostate a lui aussi augmenté depuis 1970, mais de façon moins dramatique que le taux d'incidence. Au cours des quelques dernières années, toutefois, il semble que les taux d'incidence et de mortalité aient légèrement diminué. De plus, on sait aujourd'hui qu'il existe au moins deux formes de la maladie, soit un cancer à évolution lente qui siège uniquement dans la prostate et qui est très répandu, et une forme métastatique à progression rapide qui cause un cancer cliniquement pertinent. La relation entre ces deux formes de la maladie demeure imprécise. L'augmentation du cancer de la prostate avant la fin des années 80 pourrait s'expliquer à la fois par un risque réel accru et aussi par des méthodes de diagnostic améliorées rendues possibles grâce à des pratiques chirurgicales plus sûres et à une approche plus énergique en faveur du traitement des hommes plus âgés.

La plupart des cancers de la prostate sont causés par des hormones mâles (androgènes) qui se lient aux récepteurs des androgènes dans les cellules de la prostate et en stimulent la croissance et l'activité. Des anti?androgènes sont utilisés pour traiter les maladies bénignes et malignes de la prostate et font actuellement l'objet d'essais visant à déterminer leur efficacité pour prévenir le cancer de la prostate. Selon certaines données préliminaires, un déséquilibre hormonal chez l'homme pourrait accroître le risque de cancer de la prostate. Il est donc possible que des mutations dans le gène du récepteur des androgènes (RcA), ou encore l'exposition à des produits chimiques à action hormonale présents dans l'environnement, modulent le risque de cancer de la prostate; des données récentes semblent indiquer par exemple que le risque élevé chez les Noirs américains pourrait être dû en partie à des différences raciales dans le polymorphisme du gène RcA. Des risques accrus de cancer de la prostate ont aussi été associés aux polymorphismes des gènes CYP17 et GSTP I qui codent pour des enzymes pouvant activer ou désactiver des substances carcinogènes dans l'environnement.

Aucun facteur de risque externe concluant n'a été associé au cancer de la prostate. L'effet de la plupart des facteurs de risque connus, ou soupçonnés, pourrait être hormono-dépendant, bien que les données établissant un lien direct sont dans l'ensemble inexistantes; d'autres mécanismes non hormonaux, par exemple la génotoxicité, pourraient aussi être en cause. Pour leur part, les données épidémiologiques sur les facteurs alimentaires qui réduisent (légumes, fruits, produits à base de tomate, chou, chou de Bruxelles, chou-fleur, arachides, aliments à base de soja, sélénium, vitamine E, bêta-carotène et lycopènes) ou augmentent (graisses animales, viandes rouges, produits laitiers, calcium, viandes salaisonnées) le risque de cancer de la prostate sont limitées, et souvent incohérentes. Ainsi, cinq études de cohortes réalisées auprès de végétariens n'a révélé aucune diminution du risque de cancer de la prostate. Les régimes alimentaires riches en graisses et en glucides simples ont tendance à élever les taux d'insuline et du facteur de croissance semblable à l'insuline lesquels, en retour, favorisent une augmentation de la synthèse des stéroïdes sexuels, stimulent la prolifération cellulaire et ont été liés à une augmentation du risque de cancer de la prostate. Parmi les activités professionnelles liées à un risque accru de cancer de la prostate, mentionnons l'agriculture, l'utilisation de pesticides, la fabrication de produits métalliques et les activités entraînant une exposition aux poussières de métaux, aux huiles de coupe ainsi qu'aux peintures et vernis. Pour leur part, les données liant le tabagisme aux cas incidents de cancer de la prostate sont variables; cependant, un risque de deux à trois supérieur a été observé chez les hommes ayant un indice de masse corporelle élevé, qui ont commencé à fumer avant l'âge de 20 ans ou qui étaient de grands fumeurs. Enfin, les données sur le rôle de la consommation d'alcool dans la manifestation du cancer de la prostate sont elles aussi contradictoires.

Diverses expériences réalisées sur des rongeurs ont démontré une hypertrophie de la prostate après l'administration de produits chimiques oestrogéniques, et ces effets se sont manifestés à de faibles concentrations. Il convient toutefois de souligner que d'autres chercheurs ont été incapables de reproduire ces résultats en suivant le même protocole expérimental. Qui plus est, même si les doses de ces produits toxiques sont considérées faibles, lorsqu'on les compare aux concentrations requises pour induire d'autres effets nocifs, elles dépassent largement les concentrations dans les contraceptifs oraux à faible dose. On ne peut donc pas nécessairement parler d'effets liés à de faibles doses.

Selon certains, les changements observés dans la croissance de la prostate chez les rongeurs signifient que des changements similaires pourraient survenir chez l'humain. On ignore toutefois dans quelle mesure on peut se baser sur les effets des produits chimiques sur le développement de la prostate chez les rongeurs pour prévoir le risque de cancer de la prostate chez les humains, compte tenu des différences qui existent au niveau de l'anatomie de la glande et du fait que peu de rongeurs développent spontanément un cancer de la prostate. Enfin, le mécanisme par lequel les contaminants environnementaux provoquent des changements dans la différenciation et la croissance de la prostate reste à préciser.

En l'absence de données directes sur les humains (exposition prouvée, lien entre l'exposition et le risque accru de cancer de la prostate et données prouvant des changements induits par des contaminants sur les taux sanguins de stéroïdes sexuels chez les hommes atteints par rapport à une population témoin), il reste la possibilité théorique que des substances chimiques à action hormonale puissent moduler le risque de cancer de la prostate en modifiant l'équilibre entre les stéroïdes sexuels chez les hommes. Cependant, l'hypothèse voulant que l'exposition à des contaminants chimiques environnementaux à action hormonale augmente le risque de cancer de la prostate chez les humains reste à prouver.

Malgré de nombreuses recherches, les principaux facteurs de risque prouvés du cancer de la prostate demeurent des facteurs non modifiables, en l'occurrence l'âge, les antécédents familiaux et la race. Les études épidémiologiques sur les facteurs de risque modifiables potentiels ont établi certains liens avec le régime alimentaire, la profession, le mode de vie et d'autres facteurs. Cependant, les incohérences et les lacunes des études menées à ce jour ne permettent pas de conclure que des substances chimiques à action hormonale sont des facteurs de causalité potentiels du cancer de la prostate.

Liens Utiles
American Cancer Society: Prostate cancer
http://www.cancer.org/cancer/prostatecancer/index

Canadian cancer Society: Prostate cancer
http://www.cancer.ca/en/cancer-information/cancer-type/prostate/overview/?region=on

Mayo Clinic: Prostate cancer
http://www.mayoclinic.com/health/prostate-cancer/DS00043

National Cancer Institute (NCI): Prostate cancer
http://www.cancer.gov/cancertopics/types/prostate

National Health Service (UK): Prostate cancer
http://www.nhs.uk/Conditions/Cancer-of-the-prostate/Pages/Introduction.aspx

Prostate Cancer Canada
http://www.prostatecancer.ca/

Prostate Cancer Foundation
http://www.pcf.org/site/c.leJRIROrEpH/b.5699537/k.BEF4/Home.htm

 Lectures Supplémentaires
Alavanja MC, Samanic C, Dosemeci M, Lubin J, Tarone R, Lynch CF, Knott C, Thomas K, Hoppin JA, Barker J, Coble J, Sandler DP, Blair A. (2003) Use of agricultural pesticides and prostate cancer risk in the agricultural health study cohort American Journal Epidemiology 157(9):800-814.

Hess-Wilson JK, Knudsen KE. (2006) Endocrine disrupting compounds and prostate cancer. Cancer Letter 241(1):1-12.

Hu WY, Shi GB, Hu DP, Nelles JL, Prins GS. (2012) Actions of estrogens and endocrine disrupting chemicals on human prostate stem/progenitor cells and prostate cancer risk. Molecular and Cellular Endocrinology 354(1-2):63-73.

Parent ME, Désy M, Siemiatycki J. (2009) Does exposure to agricultural chemicals increase the risk of prostate cancer among farmers? McGill Journal of Medicine 12(1):70-77.

Prins GS. (2008) Endocrine disruptors and prostate cancer risk. Endocrine Related Cancer 15(3):649-656.

Ragin C, Davis-Reyes B, Tadesse H, Daniels D, Bunker CH, Jackson M, Ferguson TS, Patrick AL, Tulloch-Reid MK, Taioli E. (2013) Farming, reported pesticide use, and prostate cancer. American Journal of Men’s Health 7(2):102-9.

Settimi L, Masina A, Andrion A, Axelson O. (2003) Prostate cancer and exposure to pesticides in agricultural settings. International Journal of Cancer 104(4):458-461.

Sharma-Wagner S, Chokkalingam AP, Malker HS, Stone BJ, McLaughlin JK, Hsing AW. (2000) Occupation and prostate cancer risk in Sweden. Journal of Occupational and Environmental Medicine 42(5):517-525.

Van Maele-Fabry G, Willems JL. (2003) Occupation related pesticide exposure and cancer of the prostate: a meta-analysis. Occupational and Environmental Medicine 60(9):634-642.

Van Maele-Fabry G, Willems JL. (2004) Prostate cancer among pesticide applicators: a meta-analysis. International Archives of Occupational and Environmental Health 77(8):559-570.

Wigle DT, Turner MC, Gomes J, Parent ME. Role of hormonal and other factors in human prostate cancer. Journal of Toxicology and Environmental Health B Critical Reviews 11(3-4):242-259.

Wong O, Raabe GK. (2000) A critical review of cancer epidemiology in the petroleum industry, with a meta-analysis of a combined database of more than 350,000 workers. Regulatory Toxicology and Pharmacology 32(1):78-98.

 

Baisse de la qualité du sperme

Risque à la santé
On a indiqué que la concentration des spermatozoïdes produits par les hommes serait en baisse un peu partout dans le monde, et on soupçonne les substances chimiques environnementales d'être une des causes de ce déclin. En 1992, une équipe de chercheurs danois a publié un rapport de synthèse de l'ensemble des articles scientifiques parus entre 1950 et 1992 et contenant des données sur la qualité du sperme. Ils ont constaté qu'il y a eu au cours de cette période une réduction de la concentration des spermatozoïdes contenus dans chaque éjaculat ainsi qu'une baisse du nombre d'éjaculats. Cette étude a suscité énormément d'attention et de critiques de la part de la communauté scientifique, mais elle n'en a pas moins conduit à une série d'études réalisées un peu partout dans le monde sur l'évolution de la qualité du sperme chez les humains.

L'équipe de chercheurs danois a fait état d'une baisse de la qualité du sperme d'environ 2 % par année au cours des 50 dernières années. Des tendances similaires ont été signalées au Royaume-Uni, à Paris et ailleurs.

Une nouvelle analyse des données du rapport danois en a confirmé les conclusions originales. Toutefois, au cours des dernières années, de nombreux articles scientifiques ont fait état de résultats variables. Certains auteurs ont constaté une baisse de la qualité du sperme avec le temps, alors que d'autres n'ont relevé aucun changement ou ont même observé une augmentation de cette qualité. Certaines de ces études ont laissé constater l'existence de variations régionales dans la qualité du sperme. Par exemple, le sperme des hommes vivant dans le bassin hydrographique de la Tamise est de qualité inférieure à celui des hommes qui vivent à l'extérieur de cette région. Des différences régionales ont également été observées au Canada et aux États-Unis. Il convient de noter que dans certaines régions, la qualité du sperme s'écarte largement de celle observée dans d'autres régions géographiques pourtant comparables sur le plan de la contamination environnementale. L'absence de lien entre la numération des spermatozoïdes et la fécondité vient encore compliquer l'analyse des effets de la contamination environnementale sur la qualité du sperme. Par exemple, le temps nécessaire aux couples pour obtenir une grossesse ne semble pas avoir augmenté dans les régions où on avait signalé une baisse de la qualité du sperme.

Des études réalisées sur des rongeurs ont montré que diverses substances chimiques industrielles sont capables d'influer sur la qualité du sperme.

On a démontré que l'exposition à diverses substances chimiques peut entraîner une baisse de la qualité du sperme chez les hommes soumis à des concentrations élevées de ces substances sur leurs lieux de travail. Par exemple, l'exposition au pesticide Képone (chlordécon) et au nématocide dibromochloropropane (DBCP) entraîne une baisse du nombre de spermatozoïdes et même, dans certains cas, leur disparition complète. Dans le cas du DBCP, on a déterminé que l'effet de réduction de la concentration des spermatozoïdes était dû à la destruction, par le contaminant, des cellules germinales qui en sont les précurseurs. Ces données démontrent que l'exposition aux contaminants peu réduire la qualité du sperme et qu'elle peut avoir un effet nocif sur une cible endocrine, mais on n'a pas encore réussi à élucider le mécanisme endocrine responsable du phénomène. Les rapports faisant état d'une baisse de la qualité du sperme n'ont pas mesuré l'exposition, et il est donc difficile de déduire de ces études que les résultats énoncés sont liés d'une manière ou d'une autre à la présence de contaminants chimiques. De plus, s'il reste possible que des substances chimiques environnementales entraînent des changements de la qualité du sperme, les mécanismes de cet effet ne sont toujours pas élucidés.
Les expériences réalisées sur des animaux ont montré que certaines substances chimiques comme le méthoxychlore et les PCB réduisent la numération des spermatozoïdes dans l'épididyme et la concentration quotidienne de spermatozoïdes chez les animaux testés. Toutefois, on n'a pas ici non plus élucidé les mécanismes de l'effet observé. Deux articles donnent à ce propos un aperçu de la plausibilité biologique d'un mécanisme endocrine qu'il conviendrait maintenant de tester.

Outre les contaminants environnementaux, de nombreux autres facteurs influent sur la qualité du sperme. Par exemple, on a déjà fait état de l'existence d'un rapport entre la qualité du sperme d'une part, et la consommation de médicaments prescrits, le tabagisme, l'âge, la chaleur et l'exposition à des solvants d'autre part.

Le poids de la preuve donne à conclure que les substances chimiques anthropiques peuvent induire des changements de la qualité du sperme humain. Toutefois, l'existence d'un tel effet n'a pas encore été démontrée dans la population générale, et l'intervention d'un quelconque mécanisme endocrine reste toujours à prouver.

Liens Utiles
Institut Marques London (UK): Endocrine disruptors and fertility
http://www.institutmarques.com/fertility-and-pollution.html

Mayo Clinic: Healthy Sperm
http://www.mayoclinic.com/health/fertility/MC00023

Regional Fertility Program: Semen Analysis
http://www.regionalfertilityprogram.ca/services-semen-analysis.php

Stanford University: What Causes Male Infertility?
http://www.stanford.edu/class/siw198q/websites/reprotech/New%20Ways%20of%20Making%20Babies/causemal.htm

 

Lectures Supplémentaires
Dallinga, J.W., Moonen, E.J., Dumoulin, J.C., Evers, J.L., Geraedts, J.P., Kleinjans, J.C. (2002) Decreased human semen quality and organochlorine compounds in blood. Human Reproduction 17(8):1973-1979.

Dalvie M, Myers J, Thompson M, Robins T, Dyer S, Riebow J, Molekwa J, Jeebhay M, Millar R, Kruger P. (2004) The long-term effects of DDT exposure on semen, fertility and sexual function of malaria vector-control workers in Limpopo Province, South Africa. Environmental Research 96(1):1-8.

Hauser R, Altshul L, Chen Z, Ryan L, Overstreet J, Schiff I, Christiani DC. (2002) Environmental organochlorines and semen quality: results of a pilot study. Environmental Health Perspectives 110(3):229-233.

Hauser R, Chen Z, Pothier L, Ryan L, Altshul L. (2003) The relationship between human semen parameters and environmental exposure to polychlorinated biphenyls and p,p'-DDE. Environmental Health Perspectives 111(12):1505–1511.

Jurewicz J, Hanke W, Radwan M, Bonde JP. (2009) Environmental factors and semen quality. International Journal of Occupational Medicine and Environmental Health 22(4):305-329.

Kamijima M, Hibi H, Gotoh M, Taki KI, Saito I, Wang H, Itohara S, Yamada T, Ichihara G, Shibata E, Nakajima T, Takeuchi Y. (2004) A survey of semen indices in insecticide sprayers. Journal of Occupational Health 46(2):109-118.

Li DK, Zhou Z, Miao M, He Y, Wang J, Ferber J, Herrinton LJ, Gao E, Yuan W. (2010) Urine bisphenol-A (BPA) level in relation to semen quality. Fertility and Sterility 95(2):625-630.

Meeker JD, Ehrlich S, Toth TL, Wright DL, Calafat AM, Trisini AT, Ye X, Hauser R. (2010) Semen quality and sperm DNA damage in relation to urinary bisphenol A among men from an infertility clinic. Reproductive Toxicology 30(4):532-539.

Mocarelli P, Gerthoux PM, Patterson DG Jr, Milani S, Limonta G, Bertona M, Signorini S, Tramacere P, Colombo L, Crespi C, Brambilla P, Sarto C, Carreri V, Sampson EJ, Turner WE, Needham LL. (2008) Dioxin exposure, from infancy through puberty, produces endocrine disruption and affects human semen quality. Environmental Health Perspectives 116(1):70-77.

Mocarelli P, Gerthoux PM, Needham LL, Patterson DG Jr, Limonta G, Falbo R, Signorini S, Bertona M, Crespi C, Sarto C, Scott PK, Turner WE, Brambilla P. (2011) Perinatal exposure to low doses of dioxin can permanently impair human semen quality. Environmental Health Perspectives 119(5):713-718.

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Anomalies de l’appareil reproducteur masculin

Risque à la santé
L’exposition in utero à des substances chimiques à action hormonale contribue à la hausse observée de l’incidence des anomalies du système reproducteur chez les hommes. L’incidence de la cryptorchidie (rétention des testicules dans l’abdomen) et de l’hypospadias (ouverture de l’urètre le long du corps du pénis) est en progression. Le développement normal de l’appareil reproducteur masculin dépend de l’expression et de l’action de la substance antimüllérienne et des androgènes (testostérone et dihydrotestostérone) durant le développement du fœtns. Comme le développement de l’appareil reproducteur masculin est régulé par les hormones sexuelles, des changements dans l’incidence de l’hypospadias et de la cryptorchidie pourraient être des indicateurs potentiels d’une perturbation endocrinienne.

Tendances relatives à l’hypospadias et à la cryptorchidie : Selon les données recueillies dans le cadre des systèmes de surveillance de deux anomalies congénitales aux États?Unis, il y a eu augmentation de la prévalence de l’hypospadias à la naissance entre les années 70 et 90. De même, l’analyse des tendances séculaires relatives à la prévalence de la cryptorchidie révèle elle aussi une augmentation au fil des ans. Dans le cadre d’une étude prospective menée par le John Radcliffe Hospital Cryptorchidism Study Group, 7 441 garçons de Oxford ont été examinés entre 1984 et 1988, d’abord à la naissance puis de nouveau à l’âge de trois mois, pour voir s’ils souffraient de cryptorchidie. Cette étude a révélé une hausse du taux de cryptorchidie de 35,1 % à la naissance et de 92,7 % à l’âge de trois mois, par rapport aux taux mesurés lors d’une étude antérieure réalisée à Londres au milieu des années 50, auprès de 3 612 bébés de sexe masculin. Bien que les variations dans les critères d’inclusion nuisent à l’établissement de comparaisons directes entre ces deux études, il semble que la prévalence de la cryptorchidie ait augmenté en Grande-Bretagne.

L’incidence de l’hypospadias diffère sensiblement, selon le système de surveillance des anomalies consulté. L’analyse des taux de prévalence de l’hypospadias et de la cryptorchidie à la naissance, d’après les données de l’Organisation internationale des systèmes de surveillance des anomalies congénitales, fait état d’une grande variation dans les taux d’hypospadias et de cryptorchidie à travers le monde, un écart d’un facteur d’au moins trois séparant les taux les plus élevés (enregistrés aux États?Unis et en Israël pour l’hypospadias et aux États-Unis et au Canada pour la cryptorchidie) des taux les plus bas (Finlande, Japon, Chine et Amérique du Sud pour l’hypospadias; Amérique du Sud pour la cryptorchidie). Les différences dans les méthodologies utilisées et autres facteurs rendent toutefois les comparaisons difficiles. Les variations séculaires dans les différents registres laissent croire qu’il y a eu augmentation des taux d’hypospadias durant les années 70 et 80 aux États-Unis, en Scandinavie et au Japon. Par contre, aucun changement n’a été observé au Canada, un pays très près géographiquement des États-Unis. Notons enfin une tendance à la baisse des taux de ces deux pathologies, depuis 1985.

Un certain nombre d’études épidémiologiques semblent indiquer un lien entre l’exposition à des pesticides et les anomalies de l’appareil reproducteur masculin observées à Grenade, en Espagne, en Norvège, en Colombie et aux États?Unis. Au Danemark, l’analyse des données sur tous les bébés de sexe masculin ayant obtenu leur congé d’un hôpital du Danemark, après qu’un diagnostic de cryptorchidie ou d’hypospadias a été posé entre 1983 et 1992, indique une hausse significative du risque de cryptorchidie, mais non d’hypospadias, chez les garçons de femmes travaillant dans le domaine du jardinage (OR = 1,7; IC 95 % = 1,1-2,4).

Lors d’expériences sur des animaux, l’exposition durant la gestation à des substances chimiques soupçonnées d’avoir des effets œstrogéniques et antiandrogènes (comme le phtalate de mono-n-butyle chez les rats et le flutamide chez les porcs) a provoqué une cryptorchidie. Ainsi, l’exposition à la TCDD, au milieu de la gestation, a provoqué une cryptorchidie, une diminution du nombre de cellules germinales et des anomalies de l’épididyme chez le porc, phénomènes qui ont été accompagnés d’une diminution de l’expression de l’ARNm codant pour les récepteurs des œstrogènes alpha dans le gubernaculum et l’épididyme et une augmentation des taux de protéines récepteurs des œstrogènes alpha dans les testicules.

Des études sur des animaux montrent que l’exposition aux œstrogènes durant le développement peut provoquer la cryptorchidie et l’hypospadias. Chez les humains, l’induction d’anomalies de l’appareil reproducteur (kystes de l’épididyme, cryptorchidie et autres anomalies génitales) chez les garçons de mères exposées au DES est bien documentée. Cependant, une méta?analyse de 14 études sur des humains, ayant pour but d’évaluer l’effet des contraceptifs oraux (moins puissants que le DES) ou des progestagènes, n’a fourni aucune donnée concluante quant aux effets de l’exposition prénatale. Des études récentes ont cherché à évaluer le rôle possible des œstrogènes exogènes présents dans le régime alimentaire de la mère sur la manifestation de l’hypospadias. Les mères végétariennes durant la grossesse ont présenté un risque plus élevé de donner naissance à un garçon souffrant d’hypospadias que les mères omnivores qui n’avaient pas pris de supplément de fer (OR = 4,99; IC à 95 % = 2,10-11,88). Un risque plus élevé a aussi été observé chez les femmes omnivores ayant pris des suppléments de fer durant la première moitié de leur grossesse (OR = 2,07; IC = 1,00-4,32). Selon certains, les femmes végétariennes seraient plus exposées aux phyto-œstrogènes que les omnivores, et ceci pourrait expliquer le risque plus élevé observé dans ce groupe.

Parmi les facteurs de risque connus de la cryptorchidie, mentionnons l’ethnicité, les antécédents familiaux de cryptorchidie, le faible poids à la naissance, la prise d’analgésiques durant la grossesse, le rang de naissance, l’obésité chez la mère, la naissance par césarienne, l’accouchement prématuré et les malformations congénitales; plusieurs sont aussi des facteurs de risque de l’hypospadias. Diverses études font également état d’effets saisonniers, l’incidence maximale de la cryptorchidie étant observée à différentes périodes de l’année selon l’étude; la signification de cette dernière conclusion reste toutefois à déterminer.

Il convient d’interpréter avec grande prudence les données sur les variations séculaires de l’incidence de l’hypospadias et de la cryptorchidie, étant donné l’absence d’études longitudinales et, donc, la difficulté de comparer les données provenant d’études distinctes.

Liens Utiles
Des Moines University: Male Reproductive System Disease
http://www.dmu.edu/medterms/male-reproductive-system/male-reproductive-system-diseases/

Environmental Protection Agency (EPA): Developmental Origins of Male Reproductive Tract Disorders
Video:http://www.epa.gov/ncer/childrenscenters/multimedia/videos/webinars/apr1112-boekelheide.html
Slides:http://www.epa.gov/ncer/childrenscenters/webinar/2012/boekelheide-041112.pdf

Health Central: Male Reproductive System Disorder
http://www.healthcentral.com/sexual-health/h/male-reproductive-system-disorder.html

Video Presentation: Disorders of the Male Reproductive System
http://www.powershow.com/view/1092a7-Y2MwN/Disorders_Of_The_Male_Reproductive_System_powerpoint_ppt_presentation

Lectures Supplémentaires
Arbuckle TE, Hauser R, Swan SH, Mao CS, Longnecker MP, Main KM, Whyatt RM, Mendola P, Legrand M, Rovet J, Till C, Wade M, Jarrell J, Matthews S, Van Vliet G, Bornehag CG, Mieusset R. (2008) Meeting report: measuring endocrine-sensitive endpoints within the first years of life. Environmental Health Perspectives 116(7):948-951.

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Puberté prématurée

Risque à la santé
On soupçonne l'exposition à certains œstrogènes environnementaux de provoquer le développement sexuel prématuré. On a observé des cas de puberté prématurée chez des enfants exposés à des contaminants environnementaux. On a signalé des cas de développement prématuré des seins chez des fillettes de Porto Rico qui avaient été exposées à des esters phthaliques. Des cas de puberté prématurée ont récemment été signalés au Michigan, chez des fillettes exposées à des éthers de biphényle polybromé.

On a laissé entendre que l'âge de la puberté aurait eu tendance à diminuer depuis au moins deux décennies. Toutefois, l'ampleur et la persistance du phénomène restent controversées. En outre, il n'existe pas de données permettant de déterminer les différences régionales du développement sexuel au sein des populations.

Les études sont trop peu nombreuses pour nous permettre d'évaluer la cohérence des données ayant trait à cette question.

Des études réalisées sur des animaux ont montré que l'exposition à des contaminants environnementaux ayant une activité œstrogène (des substances chimiques qui miment en partie ou totalement l'action des œstrogènes) peuvent provoquer une puberté prématurée.

L'identité du déclencheur biologique de la puberté reste inconnue à ce jour. Toutefois, il est clair que les œstrogènes ont pour effet de hâter le déclenchement de la puberté. Il est donc plausible que la présence d'œstrogènes dans l'environnement puisse accélérer le développement si leur concentration atteint des niveaux suffisants. On peut donc imaginer que si des contaminants œstrogènes sont capables d'induire un tel effet, on devrait également s'inquiéter des effets possibles d'une exposition aux œstrogènes contenus dans certaines plantes comestibles qui, malgré une demi-vie beaucoup plus courte que les substances chimiques synthétiques, sont aussi beaucoup plus puissants.

Les données existantes ne permettent pas globalement de conclure que les substances chimiques environnementales ou les facteurs alimentaires ont des effets importants sur le développement sexuel des humains. Toutefois, il est possible que l'exposition de certaines personnes à de fortes concentrations de substances œstrogènes puisse accélérer leur développement sexuel.

Liens Utiles
Canadian Women’s Health Network: Early puberty for girls. The new ‘normal’ and why we need to be concerned.
http://www.cwhn.ca/en/node/39365

Mayo Clinic: Precocious Puberty
http://www.mayoclinic.com/health/precocious-puberty/DS00883

New York Times: Factors linked to a risk of early puberty
http://www.nytimes.com/2006/10/18/health/18iht-snearly.3202788.html?_r=0

New York Times: Puberty Before Age 10: A New ‘Normal’?
http://www.nytimes.com/2012/04/01/magazine/puberty-before-age-10-a-new-normal.html?_r=1

Scientific America: As increasingly early puberty ups breast cancer risk, researchers search environment for clues.
http://blogs.scientificamerican.com/observations/2009/11/30/as-increasingly-early-puberty-ups-breast-cancer-risk-researchers-search-environment-for-clues/

University of Michigan: Precocious Puberty and Endocrine Disruptors
http://www.med.umich.edu/yourchild/topics/puberty.htm

 Lectures Supplémentaires
Colón I, Caro D, Bourdony CJ, Rosario O. (2000) Identification of phthalate esters in the serum of young Puerto Rican girls with premature breast development. Environmental Health Perspectives 108(9):895-900.

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Diamanti-Kandarakis E, Gore AC. (Eds.) (2012) Endocrine Disruptors and Puberty. New York: Humana Press. ISBN 978-1-60761-561-3

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Hormones thyroïdiennes

Risque à la santé
Certains craignent que le développement du cerveau et la fonction cognitive soient perturbés chez les enfants de femmes qui sont exposées à une variété de polluants anthropiques persistants durant la grossesse. D'où l'hypothèse voulant que l'exposition à des contaminants environnementaux puisse modifier la physiologie de la thyroïde et causer des effets nocifs, en particulier chez les enfants. On sait depuis longtemps que la perturbation de la physiologie de la thyroïde durant les périodes critiques du développement du fœtus et du nouveau?né peut causer des déficiences permanentes dans le fonctionnement du cerveau et des organes sensoriels. La gravité et la persistance de ces déficits dépendent de la gravité de l'hypothyroïdie chez la mère et le fœtus ou durant la période post-natale. L'hypothyroïdie est un état qui se caractérise par la production insuffisante d'hormones thyroïdiennes par la thyroïde. L'hypothyroïdie grave peut être causée par une carence alimentaire en iode (l'iode est essentielle à la production des hormones thyroïdiennes), une incapacité (génétique) de produire des hormones thyroïdiennes et la consommation de grandes quantités de substances connues pour perturber la synthèse des hormones thyroïdiennes (c.?à?d., des goitrogènes provenant du tourteau des graines de canola, du sorgho). Certaines données laissent croire également que le syndrome d'alcoolisme fœtal pourrait résulter d'une diminution de la sensibilité du cerveau à l'action des hormones thyroïdiennes. Le sel de table est aujourd'hui iodé, pour prévenir les carences en iode et, du même coup, les dysfonctionnements thyroïdiens. De plus, les nouveau?nés sont soumis de routine à des dosages sériques des hormones thyroïdiennes, pour déceler les enfants souffrant de troubles métaboliques. Récemment, des chercheurs ont démontré qu'une réduction, même légère, de la fonction thyroïdienne chez la mère entraînait une diminution des capacités cognitives, motrices et/ou sensorielles des descendants.

De nombreuses études in vivo réalisées sur des animaux de laboratoire montrent que des contaminants chimiques peuvent, en doses suffisamment élevées, réduire les taux sanguins de la principale forme circulante de l'hormone thyroïdienne (thyroxine ou T4). On a ainsi observé une diminution des taux sanguins de T4 chez des rats qui avaient été exposés à des polluants persistants très répandus, y compris les dioxines, les biphényles polychlorés (BPC) et l'hexachlorure de benzène. D'autres études ont montré que des BPC administrés à des rates gravides ou lactantes, dans des concentrations comparables aux doses causant des déficits thyroïdiens, avaient provoqué des déficits du neurodéveloppement chez les ratons. La neurotoxicité des BPC sur le développement a aussi été observée chez des singes exposés in utero à ces substances. Des effets sur le neurodéveloppement ont été induits chez des rats rendus fortement hypothyroïdiens à la suite de l'administration d'un antithyroïdien, le propylthiouracile (PTU). Ces effets neurotoxiques peuvent être inversés chez les animaux traités au PTU, par l'administration de la forme active de l'hormone thyroïdienne (triiodothyronine ou T3). Cette étude laisse croire que certains effets des BPC sur le neurodéveloppement pourraient résulter de la perturbation de l'homéostasie des hormones thyroïdiennes.

Le lien entre l'exposition à des polluants persistants et le neurodéveloppement des enfants a été examiné dans le cadre de plusieurs études à grande échelle, visant à estimer l'exposition de la mère et du fœtus et à obtenir des mesures détaillées des fonctions cognitives, sensorielles et motrices des enfants. Les résultats de ces études ont montré de légers retards du neurodéveloppement associés à l'exposition du fœtus aux BPC. Cependant, ces études n'ont pas toujours examiné les effets d'autres substances potentiellement neurotoxiques (métaux, dioxines et furannes, etc.) qui auraient pu être associés à l'exposition aux BPC. De plus, dans la majorité de ces études, rien n'a été fait pour tenter d'établir une corrélation entre le comportement neurologique ou l'exposition à des polluants persistants et les mesures de la fonction thyroïdienne, d'où la difficulté de préciser le rôle possible de la perturbation hormonale. Il convient cependant de noter que les taux d'exposition aux BPC, qui sont associés aux effets discrets sur le développement observés chez les humains, sont bien inférieurs aux taux d'exposition ayant perturbé le neurodéveloppement chez les rats et les singes. Par ailleurs, les quelques études ayant examiné le lien entre l'exposition à des polluants persistants durant la grossesse et la fonction thyroïdienne ont établi une corrélation entre, d'une part, une légère diminution des taux sanguins de T4 et/ou une élévation du taux de thyrotropine (TSH - le signal hypophysaire provoquant la synthèse et la libération des hormones thyroïdiennes) chez les enfants et, d'autre part, les concentrations de composés apparentés aux dioxines (incluant certains BPC) dans le cordon ombilical ou le sérum de la mère. Tous les taux de T4 et de TSH mesurés durant ces études se situent dans la fourchette clinique normale, ce qui signifie que les effets ne sont, au mieux, que légers. On ignore à l'heure actuelle dans quelle mesure les produits chimiques persistants peuvent nuire au neurodéveloppement et quels effets, s'il en est, ont ces substances sur l'homéostasie des hormones thyroïdiennes.

Il ne fait aucun doute que la perturbation de la physiologie de la thyroïde peut nuire au développement du cerveau et des organes sensoriels. On ignore cependant si l'exposition à des contaminants persistants peut perturber la physiologie de la thyroïde chez les enfants au point d'avoir des effets sur le neurodéveloppement. En effet, les études sur les animaux qui montrent que les BPC, les dioxines et autres polluants persistants peuvent nuire à l'homéostasie thyroïdienne chez les rongeurs ne s'appliquent pas nécessairement aux humains, en raison des différences dans les protéines sériques liant la T4. L'exposition des rongeurs aux BPC et autres substances augmente la clairance métabolique de l'hormone thyroïdienne du sang, cet effet étant causé par la perturbation de la liaison de la T4 à la transthyrétine (principale protéine porteuse de la T4 chez les rongeurs) et par l'augmentation de l'activité catabolique du foie. Chez les humains, par contre, la principale protéine sérique porteuse de la T4, la globuline fixant la thyroxine, se lie plus étroitement à la T4 que la transthyrétine, ce qui explique que le taux de renouvellement soit beaucoup plus lent chez les humains que chez les rats et signifie, en retour, que les rats sont beaucoup plus sensibles à l'hypothyroïdie du fait que la thyroïde est moins en mesure de remplacer la T4 qui a été éliminée. Donc, les activateurs de la clairance métabolique risquent moins de perturber la fonction thyroïdienne chez les humains que chez les rats. En revanche, une carence en iode ou l'exposition à des substances perturbant la synthèse des hormones thyroïdiennes pourrait accroître la sensibilité aux effets des polluants persistants qui sont liés à l'hypothyroïdie. En résumé, en l'absence de données directes chez les humains établissant un lien de causalité entre les taux d'hormones thyroïdiennes, l'exposition à des produits chimiques présents dans l'environnement et la perturbation des fonctions physiologiques, il est difficile de déterminer avec certitude si l'exposition à des produits chimiques a des effets biologiquement pertinents sur la fonction thyroïdienne chez les humains.

Les données indiquent que les substances environnementales influent sur la fonction thyroïdienne des animaux, lorsqu'elles sont présentes en concentrations suffisantes. Cependant, les quantités extrêmement faibles de produits chimiques décelées chez les humains, et le peu de données faisant état de modifications biologiquement pertinentes des taux d'hormones thyroïdiennes chez les sujets exposés, n'appuient pas l'hypothèse voulant que l'exposition à des produits chimiques persistants perturbe l'homéostasie thyroïdienne chez les humains.

Liens Utiles
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Cambridge Scientific Abstracts (CSA): Thyroid Hormone Disorders
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http://www.endocrineweb.com/conditions/thyroid/how-your-thyroid-works

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Thyroid Disease Manager
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Système immunitaire

Risque à la santé
L'interaction bien documentée entre les systèmes immunitaire et endocrinien a amené certains à formuler l'hypothèse que le système immunitaire pourrait être sensible à la perturbation endocrinienne. Le système immunitaire peut être sensible à l'action directe des substances chimiques qui agissent sur certaines de ses composantes précises et provoquent une immunosuppression, ce qui peut en retour réduire la résistance aux agents microbiens ou provoquer la stimulation immunologique à l'origine des allergies.

De façon générale, la mortalité associée aux maladies infectieuses a diminué dans les pays industrialisés, au cours du siècle dernier. Cette baisse peut être attribuée à une amélioration de l'alimentation, des mesures d'hygiène et des conditions de logement, ainsi qu'à l'introduction d'agents d'immunisation et d'agents thérapeutiques efficaces. Au cours des vingt dernières années, toutefois, on a observé une légère remontée du taux de mortalité attribuable aux maladies infectieuses, imputable à l'augmentation de l'antibiorésistance et à l'émergence du sida et autres infections virales. L'incidence de l'asthme, un trouble immunologique, s'est également accrue dans le monde entier, à un rythme d'environ 50 % par décennie. Les facteurs de risque de l'asthme incluent l'exposition à des allergènes intérieurs (acariens détriticoles, chats, coquerelles), la fumée de tabac, certains irritants chimiques et des facteurs génétiques. On croit par ailleurs que l'incidence accrue de l'asthme serait liée à l'accroissement de l'urbanisation, bien que cette dernière association doive être étudiée plus à fond. L'asthme se caractérise par une inflammation des conduits aériens dans les poumons, qui entraîne une tuméfaction et un rétrécissement des voies respiratoires. La rhinite allergique, une autre réaction d'hypersensibilité qui se caractérise par une inflammation des muqueuses nasales causée par un allergène, est un facteur de risque sous estimé de l'asthme.

Les données établissant un lien de causalité entre les perturbateurs endocriniens chimiques et le dérèglement du système immunitaire sont controversées. Bon nombre d'études ont établi un lien entre des expositions accidentelles à des substances toxiques présentes dans l'environnement (BPC, PCDF) et des dérèglements immunitaires, incluant des troubles respiratoires et des lésions cutanées chez les personnes directement exposées et les enfants exposés in utero. Dans bien des cas, toutefois, les paramètres immunitaires examinés chez les personnes exposées se situaient dans les valeurs normales. Dans un autre exemple d'exposition accidentelle, des anciens combattants du Vietnam qui avaient été exposés à la TCDD (agent Orange) ont déclaré des effets sur la santé associés à cette exposition mais, là encore, aucune différence appréciable n'a été observée entre les paramètres immunitaires mesurés chez les sujets et ceux mesurés chez les hommes non exposés. De même, il n'existe pas de forte corrélation entre l'exposition professionnelle chronique à de faibles taux de produits chimiques et les troubles immunitaires. Malgré certaines fluctuations dans les valeurs des paramètres du système immunitaire, aucune donnée n'indique d'incidence accrue de maladies. Le transfert de perturbateurs endocriniens chimiques chez les enfants, par le biais de l'allaitement, a aussi été associé à des altérations au niveau des lymphocytes et des immunoglobulines. Enfin, plusieurs études font état d'un risque accru d'otite moyenne, à la suite d'une exposition prénatale et post natale à certains organochlorés - une association que d'autres études n'ont cependant pas pu démontrer. En général, donc, les études épidémiologiques peuvent faire état d'une incidence accrue d'un problème de santé particulier, mais souvent elles ne peuvent démontrer de variation dans les paramètres du système immunitaire (anticorps, lymphocytes).

Il est un fait bien établi que les contaminants environnementaux peuvent avoir une incidence sur les paramètres du système immunitaire; on ignore toutefois si ces effets nocifs résultent d'un effet perturbateur sur le système endocrinien ou s'ils sont plutôt l'effet d'une toxicité directe. À Taïwan, une diminution des taux sériques des IgA, des IgM, des cellules T cytotoxiques et des cellules T suppressives, avec perturbation du système immunitaire à médiation cellulaire, a été observée chez des enfants et des adolescents qui avaient été exposés à des BPC et des PCDF, à la suite de la consommation d'huile de riz contaminée (maladie de Yu Cheng). On a aussi constaté une incidence accrue d'infections respiratoires et de maladies touchant l'oreille moyenne chez les enfants nés des mères exposées durant la grossesse. Une autre étude, réalisée cette fois ci auprès d'enfants inuits, a établi une corrélation entre l'augmentation des taux de certains organochlorés (p,p'-DDE, hexachlorure de benzène, dieldrine) dans le lait maternel et une incidence accrue d'otite moyenne. La contamination de la chaîne alimentaire de l'Arctique par les organochlorés a donné lieu à la bioaccumulation de contaminants chez les humains vivant dans cette région. Or les contaminants, et plus particulièrement les composés organochlorés lipophiles, se transmettent aux bébés durant l'allaitement. L'incidence du lymphome non hodgkinien (LNH) a augmenté dans bien des pays et les facteurs de risque de la maladie incluent l'exposition à certains pesticides, aux organochlorés et au virus d'Epstein-Barr. Les taux sériques de BPC, de p,p'-DDE, de chlordanes, d'hexachlorure de benzène et d'autres contaminants ont été mesurés dans le cadre d'une étude cas-témoins, chez des sujets souffrant du LNH (cas) et des témoins; cette étude a établi une corrélation entre, d'une part, les titres d'anticorps à l'antigène d'Epstein-Barr et, d'une part, le risque accru de LNH et les concentrations en organochlorés. Les taux sériques élevés de substances chimiques de type BCP et de chlordanes ont aussi été associés à un risque accru de LNH. Les effets des substances toxiques présentes dans l'environnement sur le système immunitaire ont été largement étudiés à l'aide de modèles animaux, et ceux ci ont démontré que la TCDD provoquait une différenciation terminale prématurée des thymocytes qui entraînait des modifications dans l'épithélium cortical thymique, provoquant l'atrophie du thymus chez les rongeurs. La TCDD supprime en outre l'immunité à médiation cellulaire, l'hypersensibilité retardée et la production des cellules T cytotoxiques, dans une proportion reliée à la dose. Lors d'études sur la faune, des oiseaux exposés à des organochlorés ont manifesté des signes d'immunosuppression. Cependant, les mécanismes à l'origine de ces effets restent à préciser.

Un grand nombre de substances susceptibles d'être toxiques pour le système endocrinien ont des effets immunotoxiques; on ignore cependant si les effets sur le système immunitaire résultent d'une perturbation du système endocrinien ou d'une toxicité directe. Des études réalisées sur des modèles animaux et des lignées cellulaires ont démontré que certains organochlorés, comme la TCDD, certains BPC, la PCDD et les PCDF, se lient au récepteur de l'aryl hydrocarbone (AhR) et déclenchent alors l'expression, sous l'effet médiateur de l'AhR, des gènes qui interviennent dans la prolifération et la différenciation des cellules, causant une myélosuppression, une immunosuppression, l'atrophie du thymus et l'inhibition des composantes du système du complément chez bon nombre d'espèces animales. La période à laquelle survient l'exposition est importante, car la perturbation du système immunitaire sera plus marquée si l'exposition survient durant la période prénatale ou post natale des animaux que si elle a lieu à l'âge adulte. La maturation du système immunitaire des rongeurs est particulièrement vulnérable aux effets nocifs des composés apparentés aux dioxines, du chlordane, de l'hexachlorure de benzène, des hydrocarbures aromatiques polycycliques, du DDT et du chlordécone. De même, chez les humains, le système immunitaire est sensible aux expositions à des produits chimiques durant le développement du fœtus et la période post natale.

Les hormones de la reproduction ont un effet immuno régulateur. Ainsi, les femmes préménopausées ont tendance à présenter des concentrations plus élevées en immunoglobulines, ainsi qu'à manifester des réactions immunitaires primaires et secondaires plus fortes et une plus forte résistance à l'induction de la tolérance immunitaire. De plus, la prédominance des maladies auto immunes (goitre exophtalmique, lupus érythémateux, sclérose en plaques, arthrite rhumatoïde) chez les femmes laisse supposer que les hormones stéroïdes sexuelles pourraient avoir un effet modulateur sur la sensibilité immunologique. Il a ainsi été démontré que les œstrogènes régulent l'expression, la distribution et l'activité des substances chimiques du système immunitaire que l'on désigne cytokines. Des études sur des lymphocytes de souris ont en outre révélé que les œstrogènes stimulent la production des substances chimiques à action immunitaire, comme les interleukines et les interférons, alors que les androgènes diminuent la production de ces substances. Le système immunitaire, par les voies faisant intervenir les cytokines et les interleukines, peut réguler le système reproducteur en stimulant la libération des gonadotrophines LH et FSH.

Les données sont insuffisantes pour démontrer qu'un mécanisme endocrinien est à l'origine de la perturbation du système immunitaire provoquée par l'exposition à des substances toxiques. En effet, bien que bon nombre d'études fassent état d'une incidence accrue d'effets nocifs sur la santé consécutive à une exposition, les paramètres du système immunitaire qui sont mesurés se situent souvent dans les valeurs normales. Certaines études sur des animaux semblent indiquer que des substances toxiques pour le système endocrinien pourraient perturber le système immunitaire, mais d'autres études devront être réalisées. La régulation du système immunitaire par le système endocrinien pourrait rendre le système immunitaire sensible à une perturbation endocrinienne. Il faudra toutefois arriver à mieux comprendre ces deux systèmes, et obtenir des données épidémiologiques rigoureuses, pour déterminer si les substances chimiques peuvent altérer les fonctions immunitaires en perturbant le système endocrinien.

Liens Utiles
Diabetes and the Environment: Endocrine Disruption and Immune System
http://www.diabetesandenvironment.org/home/mech/endocrine-disruption

Emerging science on the impacts of endocrine disruptors on the immune system and disease resistance.
http://www.ourstolenfuture.org/newscience/immune/immune.htm

Marine Science Today: Endocrine Disruptors Lead to Lowered Immunity in Fish
http://marinesciencetoday.com/2009/06/22/endocrine-disruptors-lead-to-lowered-immunity-in-fish/

United Nations Environment Programme (UNEP): State of the science of endocrine disrupting chemicals – 2012. Chapter 2.11 Endocrine disruptors and immune function, immune diseases, and disorders in humans and wildlife
http://www.unep.org/hazardoussubstances/Portals/9/EDC/SOS%202012/EDC%20report%20Ch2-2.11.pdf

Lectures Supplémentaires
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Collaborateurs

  • Karen Phillips
  • Warren Foster
  • Ricky Cheung
  • Nagarajkumar Yenugadhati
  • Morgan MacNeill
  • Nataliya Karyakina
  • James Gomes
  • Don Wigle

Dernière Revision: le 10 Juillet 2013

 


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